Dihydroxylation et époxydation asymétrique Séminaire : Alexia Jonet 10/07/09

Sommaire Dihydroxylation asymétrique + synthèse d’époxyde

Dihydroxylation asymétrique de Sharpless Ne requière pas de groupement fonctionnel directeur Osmonium utilisé en quantité catalytique Les alcaloïdes cinchona ont un rôle de ligand chiral Dihydroquinidine Dihydroquinine DHQD DHQ

Cycle catalytique Problème de réoxydation de l’osmonium Cycle secondaire Pas d’hydrolyse Espéces non coordinée au ligand chiral

Historique 1936 - Creigee montre qu’avec la pyridine on accélère la réaction de cis-hydroxylation des oléfines 1976 - Sharpless & Akashi introduisent le ter-butyl hydroperoxide comme réoxydant - Upjohn Process utilise le NMO comme réoxydant 1979 - Sharpless & Hentges employent des ligands chiraux pyridine ( faible enantiosélectivité); alcaloïdes cinchona (augmente l’énantioséléctivité) 1987 - Sharpless & Marko combine les ligands cinchona avec NMO, et Jacobsen découvre l’effet accélération du ligand (LAE) = dihydroxylation asymétrique catalysée Wai remédie à la formation du cycle secondaire – addition lente de l’oléfine + addition d’un nucléophile acétate Kwong employe un réoxydant biphasic ferricyanide K3Fe(CN)6 + K2CO3 dans tBuOH/H2O - il élimine le second cycle et le besoin d’additionné lentement Amberg trouve « l’effet sulfonamide » - l’addition de MeSO2NH2 accélére l’hydrolyse NMO (N-méthylmorpholine N-oxide) LAE est causé par la formation du complexe OsO4L qui dans le cas du styréne est 23* plus réactif que le OsO4 libre Nucléophile acétate NH4OAc.4H2O Kwong – sys biphasic : c sys permet a l’oxydant de rester en phase aq. L’Os(VI) est alors hydrolysé en phase org avt de retourner en phase aq pour etre réoxyder

Rôle du NMO

Effet accélérateur des ligands 62% ee 3h 65% ee 5h 88% ee 7h LAE de AD du styrène à 25°C L’alcaloïde cinchona a un large effet accelerateur alor que la quinuclidine a un effet de déceleration Les ee optimal sont trouvé pour unbas nivo d’alcaloïde ensuite on atteint une saturation de la reaction LAE est causé par la formation du complexe OsO4L dans la cas du styréne il é 23* plus réactif qu’avec du OsO4 libre

Rôle du réoxydant dans un système biphasique K3Fe(CN)6 dioxygène

Mécanisme Cycloaddition [3+2] Cycloaddition [2+2]

Ligands 1ère génération de ligand : monomérique 2ème génération de ligand : dimérique

Sélectivité des ligand 1- Poche de liaison = (base : cycle phthalazine) 2- méthoxyquinoline (spectatrice) 3- styrène 4- intermédiaire osmaoxétane 5- unité alcaloïde active RP = petit substituant, RM = substituant de taille moyenne, RL = substituant volumineux Il a été démontré l’existance d’une « poche de liaison » similaire à celle observée pour les enzymes. Elle permet d’orienter selectivement l’oléfine et d’expliquer l’énantiosélectivié observé expérimentalement pour ce type de réaction. 1- Poche de liaison = (base : cycle phthalazine). La paroi perpendiculaire est assurée par la méthoxyquinoline. 2- méthoxyquinoline (spectatrice) 3- styrène 4- intermédiaire osmaoxétane 5- unité alcaloïde active Une premiere hypothèse postulait que les 2 unités alcaloïdes sur les ligands PHAL ou PYR agissaient de concert mais on c rendu compte q’el avaient 2 fonctions diffétentes. La premiere est directement impliqué dans la reaction avec OsO4 et l’oléfine. Il s’agit de l’unité active. L’autre participa avec l’hétérocycle (PHAL ou PYR) a la formation de la poche de liaison dans laquel l’oléfine se positionne. Le modèle illustré consiste a considéré le plan de la double liaison et a diviser c dernier en 4 zones correspondant o différents substituants. La partie au SE et o NO presentent des barriéres stériques. La partie SO est une zone particulierement attractive et vien adapté pour accueillir des groupements aronmatique ou group aliphatique volumineux. Une oléfine positionné dans ce schéma sera attaqué soi par le face d dessu β par DHQD ou par le dessou ou α par un ligand du type DHQ Ligands recommandés pour chaque type d’oléfines Type d’oléfines Ligand approprié PYR, PHAL PHAL IND Gamme ee 30-97 % 70-97 % 20-80 % 90-99.8 % 90-99.9 % 20.97 %

Dihydroxylation asymétrique de Sharpless : AD-MIX Potassium osmate dihydrate K2OsO2(OH)4 (0.0007 Mole) Potassium ferricyanide K3Fe(CN)6 (0.4988 mole) Carbonate de potassium K2CO3 (0.4988 mole) Ligand chiral (0.0016 mole) (DHQ)2PHAL (DHQD)2PHAL Le reactif actif est fondé sur l’osmium (8) et est utilisé eb quantité catalytique. Cela veut dire qu’il faut une quantité stoechiométrique d’un autre oxydant pour réoxyder l’osmium après chaque cycle catalytique – K2Fe(CN)6 est le plus utilisé. OsO4 est volatil et toxique, l’osmium est en general ajouté sous forme de K2OsO2(OH)4, qui donne OsO4 dans le milieu réactionnel. Autre additif sont K2CO3 et le methanesulfonamide qui accélere la reaction. Les ligans chiraux les meilleurs sont la dihydroquinidine (DHQD) et la dihydroquinine (DHQ), des alcaloides. Il se coordine a l’osmium par l’azote. Le ligands forme une poche chirale avec l’osmium au fond. Il semble que cette zone de la poche soit attirante pour les groupements aromatiques ou fortment hydrophobe AD-MIX α AD-MIX β

Applications 70 % ee 92-95 % ee a Tetrahedron Asym., 2004, 15, 29

Epoxyde Mitsunobu PPh3/DEAD = mélange racémique Tetrahedron, 2005, 61, 3289. Org. Lett., 2001, 3, 2513

Epoxydation asymétrique Epoxydation de Shi : utilise les oxone (potassium peroxymonosulfate) et un catalyseur dérivé du fructose Epoxydation de Jacobsen : utilisation de ligand de salen avec Mn

Epoxydation asymétrique de Jacobsen « Salen ligand » contraction d’aldéhyde salicylique et d’éthylène diamine (base de schiff) qui sont les précurseurs du ligand. C’est un ligand tétradenté Catalyseur de Jacobsen est basé sur les complexes de salen avec du manganèse. Base de schiff. Reaction subséquente avec le manganèse en présence d’une base conduit au complexe de salen-Mn(II) qui a servi aux réaction d’époxydation avec le PhIO Jacobsen va introduire l’asymétrie avec les diamines chirales puis il va utilisé des dérivés substitué de l’aldéhyde salicylique pour rendre les complexes plus soluble dans les solvants organique moins polaire. Et il a élaboré une préparation simple de ligand permettan rapidement de mettre a la disposition des quantité de l’ordre de kg de ce ligand qui en étant le plus efficace sert a préparer le catalyseur de jacobsen.

Catalyseur de Jacobsen Les ee sont augmentés si: R est encombré alcool allylique

Mécanisme de réaction et rôle des additifs Zhang a montré que la catalyse avec les salen-Mn (III) a permis le premier l’accès à l’époxydation asymétrique des oléfine non activés, ne nécessitant donc pas comme les alcools allyliques la pré-coordination du substrat a travers un groupement fonctionnel directif. Les réactions avec les oléfines cis conduisent majoritairement a des époxydes cis avec un ee dépassant 90% tandis que les trans conduisent a des époxyde relativement faible. Les oléine terminales réagissent relativement plus mal que les autres Description de la réaction : Epoxydation de oléfine en présence par des complexe salen-Mn en présence de NaOCl comme cooxydant Réaction one pot entre 0-25°C dans les solvants organique comme le DCM Co ox : introduction du NaOCl (quanti stoech) bon marché en solution tampon aqueuse par rapport au oxydant dérivé de ArIO Additif : tel q (4-PPNO ou 4-PNO) (phénylpyridine Noxyde ou méthylpyridine Noxyde) améliore la stéréosélectivité : ration cis/trans % ee ainsi que la performance des catalyseur. Mécanisme : met en jeu 2 aspect diff mais inter lié que sont le mode de transfert d’oxygéne conduisant aux isomère cis/trans é la méthode d’induction chirale aboutissant a l’énantiosélectivité de la réaction. Cycle cata é sélectivité cis/trans : fig 1 cycle cata global de l’époxydation de Jacobsen procédant en 2 étapes : l’oxydation du Mn(3) en Mn(5) formant l’oxomanganése Iic qui é l’espece active du cycle cata. Ca expliq la quantité stoech nécessaire de NaOCl pour chaque mol d’oléfine transformé. La 2eme étape montre le transfert d’ox a l’oléfine formant les époxyde isomère cis IIIa et trans IIIb avec les oléfines cis La fig 4 explique l’origine des isomère cis et trans par voie radicalaire durant la 2eme étape du cycla cata. L’attaq radical de l’ox de l’intermédiaire actif oxomang Iic conduit a la formation de l’intermédiaire Iva pouvant conduire directement a l’épox cis. La formation de l’épox trans de fait après rotation préalable de Iva . Origines de l‘énantiosélectivité l‘époxydation de Jacobsen. Hook a proposé que l'énantiosélectivité de l'époxydation de Jacobsen provient de la préférence des conformations gauches plutôt qu'éclipsées entre les deux carbones sp3 chiraux qui connectent les groupements salen du catalyseur de Jacobsen. Cette conformation gauche provoque une rupture de coplanérité entre les deux plans des salen aromatiques (pouvant atteindre une angle de 12° avec le diaminocyclohexyl) Ceci provoque alors une différentiation quant à l'approche de l'oléfine La pyridine N-oxyde n’influence pas le ratio cis/trans ni le % de ee de la reaction. Bien qu’un petit é souvent négligable effet sur l’enantioselectivité peut etre vu lors de la liaison axiale de le PNO et le métal par une liaison oxo, la complexation du PNO n’a pas d’effet sur la repartition cis/trans . La selectivité cis/trans est très sensible au propriété electronique du système. Il est proposé que l’effet de la PNO addition est due à un jeu d’équilibre.qui génére une espéces inactive µ-oxo dimère. En presence de PNO l’equlibre est déplacé vers le MN (5), une accéleration du taux d’époxyde est alors atttendu en raison de l’augmentation de la concentration de Mn(5) oxo en solution. Les amelioration du % d’époxyde et la duré de vie du catalyseur peuvent etre aussi attribué au fait que la PNO protege le Mn(3) complexe contre des reaction impliquant d’autres substrats. Role de la pyridine N-oxyde Tetrahedron, 1994, 50, 4323. Tetrahedron Let, 1990, 31, 7345

Catalyseur Mn(salen) supporté sur silice Reaction hétérogène Permet une séparation facile Les catalyseurs hétérogène de Mn(salen) sont immobilisés selon 2 stratégies : Lié au Mn ou au ligand salen Journal of Catalysis, 2008, 256, 226

Catalyseur Mn(salen) supporté sur silice

Catalyseur Mn(salen) supporté sur silice Pores étroits et des longs trajets favorisent peuvent acroitrent la probabilité de rotation des liaisons C-C des cis-intermédiaire et favorisent la production des trans-époxydes. La restriction de mouvement et les effets de confinements Journal of Catalysis, 2008, 256, 226

Epoxydation de Shi pH important dans c reaction: de haut pH resulte une décomposition plus rapide de l’oxone qui entraine une décroissance de l’efficacité de l’époxydation. pH optimal 7.8-8.0 Cycle de l’époxydation Cycle compétitif JACS, 1997, 119, 11224

Etats de transition Etats de transition spiro et planar pour l ’époxydation au dioxirane des oléfines Etats de transition pour les trans et cis oléfines avec le diméthyldioxirane JACS, 1997, 119, 11224

Résumé