REACTIONS DE METATHESE : UNIVERSITE DE PICARDIE JULES VERNE Faculté de Pharmacie Chimie Organique- EA3901-DMAG REACTIONS DE METATHESE : Couplages intermoléculaires d’oléfines et d’alcynes A. DASSONVILLE, C. LENCINA, P. SONNET 04/10/2005

1. HISTORIQUE 1931 Le propène chauffé à 725°C conduit à l’éthylène et au 2-butène 1960-64 Première réaction de métathèse catalysée : le propène conduit à l’éthylène et au 2-butène à chaud sous catalyse (Mo(CO)6 ou W(CO)6) sur alumine. 1971 Mécanisme de Chauvin: complexe métal-alkylidène + oléfine et intermédiaire métallocyclobutane 1974 Premier complexe métal-alkylidène isolé, Ta=CHt-Bu(CH2t-Bu)3 : Shrock 1992 Premier complexe catalytique au Ruthénium (Ru=carbène), Ru=C=CHPh(PR3)2Cl2, stable à l’air: Grubbs 1993 Premier catalyseur chiral de métathèse au Molybdène: Shrock 1995 Commercialisation du catalyseur de Grubbs première génération, Ru=CHPh(PCy3)2Cl2, actif sur les oléfines fonctionnalisées 1998 Première réaction de métathèse asymétrique efficace: Shrock-Hoveyda 1999 Commercialisation du catalyseur de Grubbs seconde génération, Ru=CHPh(PCy3)LCl2 avec L étant un diaminocarbène, stable à l’air, plus réactif et moins sensible aux substrats fonctionnalisés. Les avantages de la métathèse - pas de préparation des partenaires de couplages (vinylstannanes, halogénure de vinyle….) Conditions réactionnelles et tolérance / groupes fonctionnels plus douces que Wittig par ex Opération simple Économie de produit Peu de produits secondaires Astuc D., New. J. Chem. 2005, 29, 42-56

2. MECANISME DE CHAUVIN (1971) Initiation Propagation

3. LES DIFFERENTS TYPES DE METATHESE

4. METATHESE INTERMOLECULAIRE D’OLEFINES TERMINALES : 4.1. Principaux catalyseurs au tungstène (W) et au molybdène (Mo) : 1ER métal-alkylidène unimoléculaire Shrock, 1980 Catalyseur d’Osborn, 1983 Catalyseur de Basset, 1985 Prototype commercial de la famille des catalyseurs de Shrock RCM des oléfines tri et tétrasubstituées Formule générale de la famille des catalyseurs de Shrock, 1990 M = Mo ou W Ar = groupement encombrant Sensible à l’O2, humidité, certains groupements polaires, protiques Doit être utilisé dans des solvants rigoureusement anhydres en utilisant les techniques de Schlenk

4.2. Principaux catalyseurs au ruthénium (Ru), type Grubbs : En général, ils sont moins actifs que les catalyseurs au molybdène mais sont plus stables et ont une meilleure tolérance vis à vis des groupements fonctionnels et des impuretés mineures en solution GRUBBS I Natta, 1965 Grubbs, 1988 Grubbs, 1988 Grubbs, 1995 Commercial, le plus utilisé Grubbs, 1992 GRUBBS II Nolan, grubbs, Hermann, Furstner, 1999 Commercial, le second plus utilisé Hoveyda, 1999 Commercial Plus actif que grubbs I, plus stable et meilleure tolérance aux groupements fonctionnels Bonne alternative au Grubbs II en RCM pour faire des alcènes trisubstitués R4=H, R6=H Hoveyda, 1999, commercial R4=NO2, R6=H Grela, 2000 R4=H, R6=Ph Blechert, 2002

4.2. Principaux catalyseurs au ruthénium (Ru), type Grubbs : 4.2.2. Mécanisme Grubbs R. H., Tetrahedron 2004, 7117-7140

4.2. Principaux catalyseurs au ruthénium (Ru), type Grubbs : 4.2.3. Méthodes d’accès Wolf et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1124-1126 Wilhelm et al. Organometallic. 1997, 16, 3867-3869

4.3. Schéma général du CM pour les oléfines terminales : Application en synthèse totale : - élongation de chaîne - réaction de couplage de fragments (+ dimérisation) Challenge : - chimiosélectivité - stéréosélectivité

4.4. Exemples d’élongation de chaîne 4.4.1. Cas des oléfines conjuguées Crowe W. E. and Zhang Z. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 10998-10999, Crowe W. E. and Golberg D. R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 5162-5163

4.4. Exemples d’élongation de chaîne 4.4.2. Cas des allysilanes 1.5 éq 1.5 éq Grubbs R. H. and Chang S. Tetrahedron 1998, 54, 4413-4450; Blechert S. and Schuster M. Angew. Chem. Int. Ed. engl. 1997, 36, 2036-2056

4.4. Exemples d’élongation de chaîne 4.4.3. Autres - CM d’AAs non naturels de type homoallyglycine . Pas d’homodimérisation . Amélioration du rendement par augmentation du courant d’azote - Synthèse d’analogues de l’acide Jasmonique 1 éq . Chute des rendements si cétone non protégée Grubbs R. H. and Chang S. Tetrahedron 1998, 54, 4413-4450

4.4. Exemples d’élongation de chaîne 4.4.3. Autres Encombrement stérique en position allylique baisse le rapport d’homodimérisation et augmente la stéréosélectivité E Pas de produit d’hétérodimérisation 3% d’homodimérisation Grubbs R. H. Tetrahedron 2004, 60, 7117-7140

4.5. Exemples de dimérisation 4.5.1. Homodimérisation : dimérisation de FK506, immunosuppresseur - Pas de protection des OH - Amélioration du rendement par augmentation de la concentration et addition en plusieurs fois du catalyseur - Stéréosélectivité augmentée légèrement au reflux du ter-butanol (E/Z 4:1) Diver S. T. and Schreiber S. L. J. Am. Chem. Soc 1997, 5106-5109

4.5. Exemples de dimérisation 4.5.2. Hétérodimérisation : synthèse de la (-)-Mucocine Evans P. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14702-14703; Nicolaou K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527

4.5. Exemples de dimérisation 4.5.3. Synthèse combinatoire dynamique de dimères d’analogues de la Vancomycine Nicolaou K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527

4.6. Exemple de macrocyclisation : synthèse de l’Amphidinolide W revisée Ghosh A. K. and Gong G. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3704-3705; Nicolaou K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527

5. METATHESE INTERMOLECULAIRE D’ALCYNES : 5.1. Principaux catalyseurs utilisés [Mo(CO)6] /ArOH Mortreux, 1974 Génère l’espèce active in situ Peu tolérant vis à vis des groupements fonctionnels polaire Et des températures élevées Shrock, 1981 Catalyseur le plus utilisé Peu tolérant vis à vis des amines et des polyethers Ar = 3,5-C6H3Me2 Furstner, Synthétisé in situ à partir de Mo[N(t-Bu)Ar]3 Préparé in situ à partir de R1CMo(NArR2)3 Le plus actif Nicolaou K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527; Mortreux A. and Blanchart M. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1974, 786-787; Shrock et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3932-3934; Zhang W. et al. J. Am. Cham. Soc. 2004, 126, 329-335.

5.2. Mécanisme Mécanisme par un alkylidyne Mécanisme par un métallopentacycle

5.3.1. Synthèse de L’ester méthylique de la prostaglandine PGE2 5.3. EXEMPLES 5.3.1. Synthèse de L’ester méthylique de la prostaglandine PGE2 Furstner A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11799-11805; Nicolaou K. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527

5.3.2. Synthèses comparées de l’Epilachnene par RCM Couplage intramoléculaire d’alcyne: Couplage intramoléculaire d’alcène: Furstner A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012-3043

5.3.3. Méthode de réduction douce d’alcyne en alcène (E) Trost et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7922-7923

5.3.4. Synthèse de Calixarènes : cyclisation de carbène de Fischer Synthèse des Arènes bis propargylique Synthèse des bis carbènes Triple benzannulation des carbènes et des diynes Gopalsamuthiram V. and Wulff W. D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13936-13937