CCRm en progression sous une CT de 1re ligne + bévacizumab Contexte, schéma Étude TML : poursuite du bévacizumab en cas de progression sous une chimiothérapie associée au bévacizumab dans les CCRm (1) Études observationnelles non randomisées BRiTE et ARIES suggérant l’intérêt en termes de survie de poursuivre le bévacizumab avec une CT de 2e ligne en cas de progression sous une CT de 1re ligne associée au bévacizumab Étude TML : étude de phase III multicentrique européenne CT de 2e ligne (n = 411) Jusqu’à progression CCRm en progression sous une CT de 1re ligne + bévacizumab R (n = 820) CT de 2e ligne + bévacizumab 2,5 mg/kg/sem. (n = 409) Jusqu’à progression Switch de CT Oxaliplatine → Irinotécan Irinotécan → Oxaliplatine Objectif principal : SG à partir de la randomisation D’après Grothey A et al. J Clin Oncol 2008;26:5326-34 ; Cohn AL et al. J Clin Oncol 2010: abstr. 3596 ; Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37, actualisés

CT de 2e ligne + bévacizumab Résultats Étude TML : poursuite du bévacizumab en cas de progression sous une chimiothérapie associée au bévacizumab dans les CCRm (2) CT de 2e ligne CT de 2e ligne + bévacizumab HR (IC95) p SG médiane (mois) 9,8 11,2 0,81 (0,69-0,94) 0,0062 SSP médiane (mois) 4,1 5,7 0,68 (0,59-0,78) < 0,0001 Taux de RO (%) 3,9 5,4 - NS Taux de contrôle tumoral (%) 54 68 Bénéfice de la poursuite du bévacizumab retrouvé dans la majorité des sous-groupes analysés D’après Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37 actualisé

Résultats Étude TML : poursuite du bévacizumab en cas de progression sous une chimiothérapie associée au bévacizumab dans les CCRm (3) Analyse de sous-groupes n En faveur de bévacizumab + CT de 2e ligne En faveur de la CT de 2e ligne HR (IC95) Tous patients 819 0,81 (0,69-0,94) Sexe Femme Homme 294 525 0,99 (0,77-1,28) 0,73 (0,60-0,88) Âge < 65 ans ≥ 65 ans 458 361 0,79 (0,65-0,98) 0,83 (0,66-1,04) PS ECOG ≥ 1 357 0,74 (0,59-0,94) 0,87 (0,71-1,06) SSP de la 1re ligne ≤ 9 mois > 9 mois 449 369 0,89 (0,73-1,09) 0,73 (0,58-0,92) 0,4 0,6 1,0 2,0 D’après Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37 actualisé

Résultats Étude TML : poursuite du bevacizumab en cas de progression sous une chimiothérapie associée au bévacizumab dans les CCRm (4) Analyse de sous-groupes n En faveur de bévacizumab + CT de 2e ligne En faveur de la CT de 2e ligne HR (IC95) CT de première ligne À base d’oxaliplatine À base d’irinotécan 343 476 0,79 (0,62-1,00) 0,82 (0,67-1,00) Délai depuis la dernière injection de bévacizumab ≤ 42 jours > 42 jours 630 189 0,82 (0,69-0,97) 0,76 (0,55-1,06) Métastases hépatiques isolées Non Oui 592 226 0,81 (0,67-0,97) 0,79 (0,59-1,05) Nombres de sites métastatiques 1 ≥ 1 307 511 0,83 (0,64-1,08) 0,77 (0,64-0,94) 0,4 0,6 1,0 2,0 D’après Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37 actualisé

Tolérance : toxicité de grade 3/5 CT de 2e ligne + bévacizumab Résultats Étude TML : poursuite du bévacizumab en cas de progression sous une chimiothérapie associée au bévacizumab dans les CCRm (5) Tolérance : toxicité de grade 3/5 CT de 2e ligne (n = 409) CT de 2e ligne + bévacizumab (n = 401) Neutropénie (%) Asthénie (%) Diarrhée (%) Vomissement (%) Nausée (%) Mucite (%) Neuropathie (%) Embolie pulmonaire (%) Événement thromboembolique veineux (%) HTA (%) Hémorragie (%) Perforation digestive (%) 13 4 8 3 1 2 < 1 16 6 10 5 Profils de toxicité attendus, avec effets indésirables spécifiquement liés à l’inhibition du VEGF dans le bras bévacizumab dans des proportions habituelles D’après Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37 actualisé

CCRm en progression sous une 1re ligne de CT à base d’oxaliplatine* Contexte, schéma Étude VELOUR : aflibercept + FOLFIRI versus placebo + FOLFIRI en 2e ligne des CCRm (1) Aflibercept : nouvel antiangiogénique (anti-VEGF) Protéine de fusion construite à partir de parties du domaine extracellulaire des VEGFR-1 et VEGFR-2 et d’un fragment Fc d’IgG1 humaine Cible toutes les isoformes du VEGF-A, le VEGF-B et le PIGF Placebo i.v. à J1 + FOLFIRI (J1 = J14) [n = 614] CCRm en progression sous une 1re ligne de CT à base d’oxaliplatine* R (n = 1 226) Aflibercept 4 mg/kg i.v. à J1 + FOLFIRI (J1 = J14) [n = 612] Stratification • PS (0 versus 1 versus 2) • Traitement antérieur par bévacizumab (oui/non) Objectif principal : SG * Centres recruteurs majoritairement européens (1 patient venait d’Arabie Saoudite). D’après Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012;30:3499-506 actualisé

Efficacité : population globale Résultats Étude VELOUR : aflibercept + FOLFIRI versus placebo + FOLFIRI en 2e ligne des CCRm (2) Efficacité : population globale FOLFIRI + placebo FOLFIRI + aflibercept HR (IC95) p SG médiane (mois) 12,06 13,5 0,81 (0,71-0,93) 0,0032 SSP médiane (mois) 4,67 6,9 0,75 (0,66-0,86) < 0,0001 Taux de RO (%) Bévacizumab en 1re ligne Pas de bévacizumab en 1re ligne 11,1 8,4 12,4 19,8 11,7 23,3 - 0,0001 D’après Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012;30:3499-506 actualisé

Alfibercept supérieur p (test d’interaction) Résultats Étude VELOUR : aflibercept + FOLFIRI versus placebo + FOLFIRI en 2e ligne des CCRm (3) Efficacité : analyse de sous-groupes selon les critères de stratification n HR (IC95,34) Alfibercept supérieur Placebo supérieur p (test d’interaction) Survie sans progression Tous les patients 1 226 0,758 (0,661-0,869) ECOG PS 1 2 699 500 27 0,761 (0,633-0,913) 0,749 (0,607-0,923) 0,618 (0,259-1,475) 0,6954 Traitement antérieur par bévacizumab Non Oui 853 373 0,797 (0,679-0,936) 0,661 (0,512-0,852) 0,1958 Survie globale 0,817 (0,713-0,937) 0,768 (0,635-0,928) 0,869 (0,710-1,063) 0,978 (0,430-2,221) 0,7231 0,788 (0,669-0,927) 0,862 (0,673-1,104) 0,5668 Bénéfice de l’aflibercept observé dans la majorité des sous-groupes préspécifiés analysés (n = 373) sans interaction significative 1 2 3 D’après Van Cutsem E et al., J Clin Oncol 2012;30:3499-506 actualisé

Résultats Étude VELOUR : aflibercept + FOLFIRI versus placebo + FOLFIRI en 2e ligne des CCRm (4) Effets indésirables spécifiques de l’action antiangiogénique plus fréquents dans le bras aflibercept HTA : 19,3 versus 1,5 % Hémorragie : 2,9 versus 1,7 % ETE artériels : 1,8 versus 0,5 % Toxicité de la CT associée également majorée dans le bras aflibercept Tolérance (grades 3 et 4) FOLFIRI + placebo FOLFIRI + aflibercept Diarrhées (%) Asthénie (%) Mucite (%) Syndrome mains-pieds (%) Neutropénie (%) Neutropénie fébrile (%) 7,8 10,6 5 0,5 29,5 2,8 19,3 16,9 13,7 36,7 5,7 D’après Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012;30:3499-506 actualisé