Alveolar concentrations of piperacillin/tazobactam administered in continuous infusion to patients with ventilator-associated pneumonia. 2008 Vol. 36, No. 5 DESC de Réanimation Médicale David Morquin- 1ère année

1 Gram (-) Gram (+) Équilibre dynamique fragile β-lactamines Membrane externe peptidoglycane Équilibre dynamique fragile 1 PLP = Activité de synthèse : transpeptidase, carboxypeptidase, glycosyltransferases Activité d’hydrolyse : autolysines Membrane plasmique β-lactamines Vitesse de pénétration variable de selon la molécule (1 à 500 ) Stabilité variable vis-à-vis des β-lactamases périplasmiques (1 à 10 000) Affinité très variable vis-à-vis des PLP

1 β-lactamines Vitesse de pénétration variable de selon la molécule (1 à 500 ) Stabilité variable vis-à-vis des β-lactamases périplasmiques (1 à 10 000) Affinité très variable vis-à-vis des PLP

2 SPECTRE DE LA PIPERACILLINE/TAZOBACTAM GRAM + GRAM - Bactéries généralement sensibles Bactéries de sensibilités variables Bactéries résistantes Streptocoques Enterococcus faecalis Listeria, Staphylocoques méti-S Pneumocoque péni-S Staphylocoques méti-R Enterococcus faecium GRAM + Pseudomonas Neisseria Haemophilus Entérobactéries Entérobactéries productrices de β-LSE GRAM - Anaérobies.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM Antibiothérapie probabiliste de la PAVM ? 1 + 2 3 =

4 La perfusion des β-lactamines IVSE sur 24h améliore la pharmacocinétique : t>CMI Ces paramètres de PK/PD on été étudiées chez le volontaire sain et le patient infecté mais pas le patient de réanimation

5 [C]fea = [C] lba x facteur de dilution Dilution = (Uplasma/Ulba) Comment mesure -t-on la concentration d’antibiotiques in situ pour le poumon ? L’antibiothérapie pour être efficace doit assurer une concentration « in situ » suffisante [C]film epithelial alveolaire =fea [C]minilba Urée minilba [C]fea = [C] lba x facteur de dilution Dilution = (Uplasma/Ulba) [C]plasma Urée plasma

5 suite Comment mesure -t-on la concentration d’antibiotiques in situ pour le poumon ?

Constat de départ Il n’existe aucune données de pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur les concentrations sériques et in situ obtenues lors perfusion continue de piperacilline/tazobactam chez le patient de réanimation

J0 J2 Patient de réanimation intubé/ventilé Exclusion si Clairance < 10ml/min Atteinte hépatique Allergie aux β-lactamines Suspicion de PAVM après J5 J0 Mini-LBA* à visée diagnostic bactériologique Tazocilline (4/0,5) –Vancomycine - Amiklin Clairance > 50ml/min Clairance entre 10 et 50ml/min 12/1,5 16/2 12/1,5 16/2 J2 Exclusion si négatif diagnostic bactériologique Prélevement sanguin H8 – H12 – H18 Mini-LBA H12 Évolution clinique en fin de traitement + miniLBA *Rouby JJ, et al. A prospective study of protected bronchoalveolar lavage in the diagnosis of nosocomial pneumonia. Anesthesiology 1989;71:79-85

Résultats H12 Clairance > 50ml/min Clairance entre 10 et 50ml/min 12/1,5 16/2 12/1,5 16/2 10 10 10 10

12/1,5 16/2 12/1,5 16/2 Clairance > 50ml/min Clairance entre 10 et 50ml/min 16/2

12/1,5 16/2

= 40 à 50%( ) 12/1,5 16/2

*Enterobactéries, Pseudomonas aeruginosas, autres BGN non fermentant CMI Critique = 16mg/l* donc Objectifs sériques > 35 à 40 mg/l 12/1,5 16/2 *Enterobactéries, Pseudomonas aeruginosas, autres BGN non fermentant

Quelles recommandations des auteurs pour la pratique ? En situation de traitement probabiliste d’une PAVM, il est nécessaire d’assurer une concentration au site de l’infection supérieur à la CMI critique de 16 mg/l. Pour y parvenir une concentration sérique supérieure à 35 – 40mg/l est suffisante. Clairance < 50 ml/min Clairance >50 ml/min une posologie de 12/1,5 g est largement suffisante. une posologie de 12/1,5g est insuffisante. Dosage, diminution posologique ? Dosage, augmentation posologique au dela de 16/2?

Limites ? Il ne s’agit que de données pharmacocinétique/pharmacodynamique taux de succès thérapeutique 90% faible nombre de patient pathogènes hétérogènes, CMIs basses utilisation de la vancomycine + amikacine Ne permet pas de définir un lien entre taux sériques, taux au niveau du film épithélial alvéolaire et succès microbiologique.

Conclusion «   » E. Boselli