Hémodynamique hépatique: Application à l’hypertension portale Journées DES Lille avril 2015

PLAN I- Hémodynamique hépatique du sujet sain II- Application à l’hypertension portale (HTP): 1- Définition de l’hypertension portale 2- Causes d’hypertension portale 3- Physiopathologie en cas de cirrhose A- Augmentation des résistances vasculaires intrahépatiques B- Augmentation du débit sanguin splanchnique III- Applications thérapeutiques

I- Hémodynamique hépatique du sujet sain

Pédicule efférent: veines sus hépatiques -> VCI Pédicule afférent: Veine porte 75% Artère hépatique 25%

Foie = 10 à 15% du volume sanguin total Débit sanguin hépatique 1,5L/min Gradient de pression hépatique (GPH) = différence entre la pression hépatique bloquée et la pression hépatique libre 1-4mmHg Pression porte normale 7-12mmHg

II- Application à l’hypertension portale

1- Définition hypertension portale Augmentation de la pression portale > 12mmHg - OU différence de pression entre la pression porte et la pression veineuse hépatique > 5mmHg (gradient portosystémique) Cliniquement significative si > 10mmHg (développement VO), et risque d’hémorragie digestive par rupture de VO augmenté si > 12mmHg Guillaume M. et al, Hepato Gastro, janv 2015

KT par voie jugulaire ou fémorale jusque dans une veine hépatique Mesure de la pression portale Mesure du GPH: KT par voie jugulaire ou fémorale jusque dans une veine hépatique Mesure directe: KT directement dans la VP par voie transcutanée sous contrôle radiologique Guillaume M. et al, Hepato Gastro, janv 2015

Histoire naturelle de l’HTP L’HTP au cours de la cirrhose est la principale cause de décès et de transplantation hépatique

2- Causes d’hypertension portale A- Obstacle à l’écoulement du flux veineux portal B- Augmentation du flux portal Bloc sus hépatique Bloc hépatique Bloc infra hépatique

● Obstacle à l’écoulement du flux veineux portal Bloc sus hépatique : Syndrome de Budd Chiari ● Primitif par obstruction endoluminale veineuse ● Secondaire par obstruction d'origine extravasculaire (tumeur, parasite, compression extrinsèque) Bloc Infra hépatique ou pré sinusoïdal : thrombose porte ● Causes locales (Lésions inflammatoires , lésions traumatiques ) ● Causes générales (affections génétiques : thrombophilies, affections acquises, facteurs favorisants)  Guillaume M. et al, Hepato Gastro, janv 2015

Bloc sinusoïdal ou intra hépatique : ● CIRRHOSE +++ ● Hypertension portale idiopathique non cirrhotique et hyperplasie nodulaire régénérative ● Schistosomiase a Schistosoma Mansoni ou Japonicum (dépots d'oeufs dans les veinules portes) ● Fibrose hépatique congénitale ● Maladies hématologiques ● Cancers (métastases hépatiques, CHC sans cirrhose) Guillaume M. et al, Hepato Gastro, janv 2015

● Augmentation du flux veineux portal Guillaume M. et al, Hepato Gastro, janv 2015

3- Physiopathologie en cas de cirrhose P = Débit x Résistance Augmentation du gradient de pression hépatique (GPH) Augmentation du débit sanguin splanchnique Augmentation des résistances vasculaires intrahépatiques

A- Augmentation des résistances vasculaires intrahépatiques 2 composantes Facteurs mécaniques et structuraux Facteurs hémodynamiques: dysfonction endothéliale et angiogenèse

Facteurs mécaniques et structuraux: Dépôt de collagène dans l'espace de Disse → transformation en tissu fibreux→ rétrécit la lumière sinusoïdale → ↗ résistance à l’écoulement portal Compression des veines portes ou hépatiques par des nodules de régénération → Anomalies du flux sanguin hépatique → ↗ des résistances intrahépatiques. Ces facteurs entrainent une distorsion et réduction de la microcirculation hépatique (diminution du volume sinusoïdal) Thabut D. et al, Journal of hepatology 2010

Facteurs hémodynamiques: dysfonction endothéliale Perte de la fenestration des cellules endothéliales, qui se dédifférencient Les cellules étoilées du foie (situées dans l’espace de Disse, périsinusoïdales) se transforment en myofibroblastes = se comportent comme des cellules contractiles sensibles aux vasoconstricteurs → modification des résistances intrahépatiques. Iwakiri Y . Et al, Journal of Hepatology 2014

Dans les cellules endothéliales des foies cirrhotiques: Diminution de l’activité de NO synthétase (NOS) → hypoproduction de NO (puissant vasodilatateur) Hyperperproduction d’endothéline (puissant vasoconstricteur) Iwakiri Y . Et al, Journal of Hepatology 2014

Rôle du NO dans la cirrhose en intrahépatique Shah et al, Gastroenterology 1999

Mécanismes de diminution de la NOS dans la cirrhose AKT Cavéoline GRK2 NOSe AKT P Hyperexpression de la cavéoline -> diminution de la NOSe libre susceptible d’être phosphorylée pour activer la L-arginine, augmentation de la NOSe liée à la cavéoline Hyperexpression de la GRK2 (kinase couplée à une protéine G) qui inhibe la phosphorylationde l’AKT qui induit l’activité de la NOSe NOSe P NO L-arginine Citrulline Lebrec D., EMC 2012

Rôle de l’angiogenèse → Dans la cirrhose l’angiogenèse peut être stimulée par l’hypoxie tissulaire qui stimule la production de VEGF. → Les cellules étoilées peuvent également produire des molécules angiogéniques (VEGF, angiopoietine 1). En réponse, les cellules endothéliales synthétisent le PDGF et le TGF-β stimulant la migration des cellules étoilées et le recrutement des vaisseaux. L’angiogenèse contribuerait à l’hypertension portale en favorisant la fibrogenèse. Thabut D. et al, Journal of hepatology 2010

B- Augmentation du débit sanguin splanchnique ↗ résistances vasculaires intrahépatiques ↘ Flux porte intrahépatique Développement de collatérales porto-systémiques pour lutter contre l’HTP ↗ Flux artériel

Modifications du flux sanguin hépatique chez le rat cirrhotique Blanchet and Lebrec Eur J Clin Invest 1982

Circulation splanchnique Débit sanguin splanchnique = débit sanguin artère hépatique + débit sanguin portal = débit sanguin hépatique en conditions normales AORTE FOIE Artère hépatique: 1/3 vascu du foie VCI Tronc coeliaque ESTOMAC/RATE Tronc porte: 2/3 vascu du foie Artère mésentérique supérieure PANCREAS GRELE Artère mésentérique inférieure COLON Dans la cirrhose, débit sanguin splanchnique = VP + AH + collatérales

Mécanisme de l’hyperkinesie splanchnique Augmentation des résistances vasculaires hépatiques Hypertension portale Diminution du flux portal intra hépatique Diminution de la sensibilité aux vasoconstricteurs Angiogénèse Augmentation des vasodilatateurs Diminution des résistances artérielles splanchniques et vasodilatation Hypotension artérielle périphérique et activation du SRAA Rétention hydro sodée Augmentation du débit sanguin splanchnique et du retour veineux Syndrome d’hyperkinésie cardiaque Bolognesi M et al, World Journal of Hepatology, mars 2014

Médiateurs humoraux (Glucagon, VIP, subst P, prostacyclines) Augmentation de la production des vasodilatateurs Médiateurs humoraux (Glucagon, VIP, subst P, prostacyclines) Oxyde nitrique (NO) Facteurs endothéliaux VEGF, NO, CO Monoxyde de carbone (CO) Activation hème oxydase Activation de la guanylate cyclase Activation de l’angiogenèse Synthèse de cycline guanosine monophosphate Relaxation des fibres musculaires lisses Vasodilatation Bolognesi M et al, World Journal of Hepatology, mars 2014

Diminution de la sensibilité aux vasoconstricteurs Diminution vasoconstriction Endothéline 3 Vasopressine Angiotensine II Inactivation du système nerveux sympathique

Rôle du NO au niveau systémique Shunts porto-systémiques ↗ retour veineux et ↗ index cardiaque ↗ de cytokines pro-inflammatoires et LPS ↗ Forces de cisaillement, expression heat shock protein (Hsp 90) Activation NOSi (inductible, exprimée dans les cellules endothéliales et vasculaires musculaires lisses) Activation NOSe aortique (constitutive, exprimée dans les cellules endothéliales) ↗ NO aortique Vasodilatation splanchnique Lebrec D., EMC 2012 Lebrec and Moreau 2000

V- Applications thérapeutiques Zoom sur: - Les Bétabloquants - Le TIPS - Les nouvelles cibles thérapeutiques

Les Bétabloquants Non cardiosélectifs Diminuent l’hyper-débit splanchnique -PROPRANOLOL: antagoniste béta 1 et 2 adrénergique -CARVEDILOL: antagoniste alpha 1 adrénergique supplémentaire Carvedilol: efficace chez les non répondeurs au Propranolol en prévention primaire Réponse au traitement pharmacologique dans 72% des cas Reiberger et al, GUT, 2013

En cas d’ascite réfractaire…… Facteurs indépendants de mortalité -Etude prospective -151 patients -MELD 18,8 -Child C Sans BB: survie médiane de 20 mois Avec BB: survie médiane de 5 mois Serste et al, Hepatology, 2010

LE TIPS Quels objectifs de diminution de gradient pour prévenir la récidive hémorragique? Risque de rupture de VO: gradient≥12mmHg -225 patients: mesure du gradient pré et post-TIPS Revoir l’objectif de 12mmHg Baisse de 25%: meilleur rapport bénéfice-risque? Etude prospective, 122 patients Rossle et al,Am J Gastroenterol, 2001

Concernant l’ascite réfractaire: quels objectifs? -50 patients -Suivi sur 426+/-333 jours -Réponse complète chez 74% des patients dans les 3 mois 99 patients Facteurs prédictifs de mortalité: - MELD ≥25 - Child C - Gradient≤8mmHg après TIPS Years Ochs et al, NEJM, 1995 Harrod Kim, J Vasc Interv Radiol, 2006

Les nouvelles cibles… Les STATINES -En intrahépatique: -Restaurent les activités de eNOS et Akt, diminue la CAVEOLINE chez les rats cirrhotiques Caveolin-1 protein Action via KLF2 : facteur de transcription activé par les statines au niveau des cellules endothéliales hépatiques et qui induit une quiescence des cellules étoilées

Les Statines dans la prévention de l’HTP? Diminution significative du gradient de 8,3% Abraldes et al, Gastroenterology 2009;136:1651-1658

Effet anti-angiogénique Le SORAFENIB Inhibiteur de Proteine Kinase Influence les signaux entre cellules étoilées du foie et cellules endothéliales Effet anti-angiogénique Thabut et al, Hepatology 2011

Effet anti fibrogenique Thabut et al, Hepatology 2011

Gracio Sancho, Hepatol, 2015

En conclusion

Hémodynamique hépatique: Application à l’hypertension portale

En résumé Foie cirrhotique Circulation splanchnique Circulation systémique Dysfonction des cellules étoilées Dysfonction des cellules sinusoides Activation des cellules de Kupffer Augmentation du débit cardiaque Augmentation de la producton et de la réponse aux vasoconstricteurs (thromboxane A2, norépinéphrine Diminution de la biodiponibilité du NO Mauvaise réponse aux vasodilatateurs Rétention hydrosodée Anomalies architecturales (fibrose, nodules de régénération) Augmentatio du tonus vasculaire hépatique Activation de facteurs neurohormonaux Augmentation de la production de vasodilatateurs Diminution de la pression artérielle réelle Augmentation des résistances vasculaires hépatiques Hypertension portale Diminution de la sensibilité aux vasoconstricteurs Vasodilatation artériolaire splanchnique Angiogénèse Augmentation du débit sanguin portal collatéral J-C. García-Pagán et al, Journal of Hepatology 2012