Hémopathies malignes myéloïdes Classification Leucémies aiguës (LA) Syndromes myélodysplasiques (SMD) Syndromes myéloprolifératifs (SMP) IFSI - Infirmières 3ème année 23 janvier 2007 Dr Ph. HELIAS Hématologie - CHU Besançon

Précurseurs granuleux (Promyélo/Myélocytes/Métamyélocytes) Hématopoïèse THYMUS SANG Lymphocytes T Précurseurs lymphoïdes T PLT MOELLE OSSEUSE Lymphocytes B CSL Précurseurs lymphoïdes B PLB Plaquettes CSH Mégacaryocytes PEM Hématies Erythroblastes CSM Granulocytes Précurseurs granuleux (Promyélo/Myélocytes/Métamyélocytes) PGM Monocytes Précurseurs monocytaires

Classification Sang riche Sang pauvre Moelle riche Moelle riche Syndromes Myélo- Prolifératifs Syndromes Myélo- Dysplasiques Splénomégalie Myéloïde Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne Leucémie Myélo- Monocytaire Chronique Leucémie Myéloïde Chronique Thrombocytémie Essentielle Polyglobulie de Vaquez Anémie sidéroblastique Anémie réfractaire Autres cytopénies réfractaires Leucémies Aiguës Sang riche Moelle riche Sang pauvre Moelle riche Aplasies médullaires Sang pauvre Moelle pauvre

LEUCÉMIES AIGUËS (LA)

Définition Envahissement de la moelle osseuse par une prolifération monoclonale (cancéreuse) d’une cellule progénitrice immature (blaste) qui aussi perdue ses capacités de différenciation. Prolifération diffuse dans tout la moelle osseuse. Le type de leucémie dépend du type de progéniteur hématopoïétique (cellule souche) qui subit la transformation leucémique (myéloïde ou lymphoïde).

LEUCEMIES AIGUES Etiologie Dans 90 % cas : pas de facteurs prédisposants Maladies chromosomiques - Trisomie 21 - Maladie de Fanconi (fragilité chromosomique) ATCD irradiation et chimiothérapie Industries chimiques : dérivés du benzène (hydrocarbures)

LEUCEMIES AIGUES Classification LA lymphoblastiques (LAL): 2 types LAL B LAL T LA myéloblastiques (LAM): 7 types LAM 1-2-3 : lignée granuleuse LAM 3 : leucémie à promyélocytes LAM 4-5 : leucémies monoblastique, lignée monocytaire LAM 6 : leucémie érythroblastique, lignée érythrocytaire LAM 7 : leucémie mégacaryoblastique

LEUCEMIES AIGUES Physiopathologie 2 mécanismes expliquent les symptômes et les signes biologiques : Insuffisance médullaire Prolifération tumorale

Insuffisance médullaire = défaut de production des 3 lignées LEUCEMIES AIGUES Clinique Insuffisance médullaire = défaut de production des 3 lignées - GR : syndrome anémique Paleur, asthénie, tachycardie, dyspnée - GB : syndrome infectieux = défaut de GB efficaces Angines et bronchites récidivantes, pneumopathies, Gingivites, Herpès, Zona, … - Plaquettes : syndrome hémorragique purpura, ecchymoses, gingivorragies et épistaxis …

LEUCEMIES AIGUES Clinique Syndrome tumoral Hépato-splénique : Concerne tous types de LA Hypertrophie gingivale LA monoblastiques Adénopathies : LAL T surtout Cutané : leucémides= infiltration violacée du derme Testiculaire chez l’enfant

LEUCEMIES AIGUES Clinique Syndrome tumoral (suite) Atteinte méningée : Fréquente 10 à 20% = méningite leucémique Syndrome méningé : méningite blastique Anesthésie de la houppe du menton Atteinte des nerfs crâniens (paralysie faciale)

LEUCEMIES AIGUES Biologie Insuffisance médullaire (constante) : Neutropénie Anémie centrale non régénérative Thrombopénie Hyperleucocytose parfois Blastose sanguine

LEUCEMIES AIGUES Diagnostic Myélogramme : Envahissement par des blastes (>20%) Phénotype immunologique (LAL ou LAM) Cytogénétique médullaire Caryotype (éléments de gravité = pronostic) Biologie moléculaire Réarrangements spécifiques

LEUCEMIES AIGUES Facteurs pronostiques Age > 50 ans Type de LA Hyperleucocytose (> 30 x 109/L) Anomalies caryotypiques ou moléculaires

LEUCEMIES AIGUES Principes de traitements (1) Isolement protecteur : Au minimum : en chambre seule Masque pour les visiteurs et le personnel Au maximum : Chambre à flux laminaire (pression positive) Masque + calot + surblouse + surchausses + gants Nécessité rapide d’abord veineux central Transfusions érythrocytaires +/- plaquettaires Traitements anti-infectieux Bilan pré-thérapeutique rapide (évaluation cardiaque) Prophylaxie neuro-méningée par PL injectée (chimio)

LEUCEMIES AIGUES Principes de traitements (2) En fonction du type de leucémie Cures de chimiothérapie intensive : durée : 3 à 14 jours Suivie d’une aplasie profonde de 2 à 3 semaines Transfusions et gestions des complications infectieuses Mucite : inflammation toxique des muqueuses digestives (antalgie) Répatition des cures : Induction = 1ère cure Consolidations Entretiens +/- greffe de moelle osseuse en “bouclage” du ttt : Autogreffe de Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) Allogreffe de CSH

LEUCEMIES AIGUES Résultats Guérison > 75% pour les LAL chez l’enfant Guérison > 80% pour les LAM3 de l’adulte 40 % de survie à 5 ans pour les LAM de l’adulte jeune, 20% pour les sujets âgés

Greffe de cellules souches Différents types de greffons hématopoïétiques Définition Réinjection par voie intra- veineuse de cellules souches hématopoïétiques Différents types de greffons - greffon autologue: les cellules proviennent du patient 2 sources possibles: la MO ou le sang périphérique - greffon allogénique: donneur HLA compatible apparenté = géno-identique donneur HLA compatible sur listing = phéno-identique 3 sources: MO, sang périphérique et sang placentaire

Greffe de cellules souches Comment obtenir un greffon ? hématopoïétiques Comment obtenir un greffon ? Moelle Osseuse: - Sous anesthésie générale ( 1h à 1h30) par ponction dans l’os iliaque postérieur avec un trocard spécifique. MO recueillie dans poche stérile. - s’il s’agit d’un doneur, la MO est réinjectée le jour même au malade qui aura reçu un conditionnenment pré- greffe. - s’il s’agit d’un patient (autogreffe), la MO sera conservée dans azote liquide (-196°C) et sera décongelé le jour ou le patient sera prêt.

Greffe de cellules souches Cellules souches de sang périphériques: hématopoïétiques Cellules souches de sang périphériques: -Prélèvement par technique de cytaphérèse = apppareil pour trier les cellules grâce à 2 voies d’abord veineux, une pour l’extraction et l’autre pour le retour. - Le patient reçoit dans les 5 jours qui prècèdent, des facteurs de croissance hématopoïétiques par voie sous cutanée. Le but est de stimuler la moelle et faire sortir les cellules souches dans le sang. - Le marqueur des CSH = CD34 que l’on dose dans le sang avant prélèvement. - Plusieurs cytaphérèses peuvent être nécessaires. Puis le greffon est congelé ou utilisé le jour même.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques Les cellules de sang de cordon placentaire - Infomation de la mère par écrit au moment de la déclaration de grossesse et consentement écrit au 8ème mois - Le prélèvement ne modifie en rien la procédure d’accouchement. Le sang est prélevé dans la veine ombilicale après clampage et séparation de l’enfant (80 à 140 ml) - Cryopréservation du greffon si les tests de maladies transmissibles sont nég lors accouchement et à la visite du 2ème mois. - Indications limitées car quantité de CSH faible: enfants et ado < 40Kg.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques Différents types de greffes et leurs indications AUTOGREFFES ou GREFFES AUTOLOGUES Permettent de réaliser des chimiothérapies lourdes = intensifications thérapeutiques qui détruisent la maladie résiduelle mais aussi la MO. La greffe n’est pas un Ttt, elle est juste un soutien pour reconstruire la moelle détruite. Indications = Myélome, lymphome et certaines leucémies en fin de schéma thérapeutique et en cancérologie parfois dans certaines tumeurs: sein, ovaire, testicule et pédiatrie (neuroblastome…)

Greffe de cellules souches hématopoïétiques ALLOGREFFES ou GREFFES ALLOGENIQUES Permettent de remplacer la moelle d’un malade et d’induire une réaction immunitaire de la moelle greffée contre l’hémopathie. Cet effet immunologique vient compléter les effets des chimios précédentes. L’allogreffe permet de traiter des hémopathies malignes comme certaines leucémies aigues et chroniques, et d’autres non malignes mais graves comme des déficits immunitaires, thalassémies graves, aplasies … Compatibilité donneur et receveur dans le groupe tissulaire = groupe HLA (ou CMH). Soit D et R sont apparentés (frère et sœurs : 1 chance/4 d’être compatible). Soit il est non apparenté = donneur sur listing nationaux et internationaux (env. 5 Millions de donneurs volontaires dans le monde).

Greffe de cellules souches Conditionnements à la greffe hématopoïétiques Conditionnements à la greffe -Ttt qui précède la greffe - Dans l’autogreffe pour détruir la maladie résiduelle = polychimiothérapies - Dans les allogreffes pour éradiquer la maladie + détruire le système immunitaire du receveur pour éviter le rejet de la greffe = Chimiothérapies +/- irradiation corporelle totale et prévention des réactions immunitaires par immunosupprsseur (ciclosporine++)

Greffe de cellules souches hématopoïétiques Aplasie médullaire - durée environ 15 j à 3 semaines au total - Effets secondaires principaux : infections et besoins transfusionnels Complications immunitaires de la greffe allogénique - réaction du greffon contre l’Hôte = GvH - non prise de greffe (rejet du greffon par le receveur) - déficit immunitaire prolongé = risque infectieux surtout la 1ère année

SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES (SMD)

Définition Points communs Anomalie monoclonale d’une cellule progénitrice qui conduit à une insuffisance de production médullaire (hématopoïèse inefficace) avec altération des capacités de différenciation. Conséquence : cytopénie = réduction d’une ou plusieurs lignée de cellules sanguines. Contraste avec une moelle riche où s’accumule des cellules anormales (mal finies ou dysplasiques). Points communs Cytopénies Besoins transfusionnels fréquents Risque de transformation en leucémie aiguë.

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (SMP)

Définition Points communs Proliférations monoclonales = transformation maligne d’une cellule progénitrice de la lignée myéloïde (granuleuse, érythroblastique, mégacaryocytaire) qui garde ses capacités de différenciation. Conséquence : excès de cellules sanguines normales. Souvent accompagnée d ’une fibrose réactionnelle de la moelle osseuse = myélofibrose. Points communs Splénomégalie ++ Complications thrombotiques et hémorragiques Risque potentiel de transformation en leucémie aiguë.

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Définition Prolifération d’une cellule progénitrice de la lignée granuleuse : excès de granulocytes. Associée à une anomalie cytogénétique acquise dans la cellule proliférante : le chromosome Philadelphie = t(9;22) Evolution spontanée de la maladie en 3 phases : chronique, accélérée, et transformée (en leucémie aiguë). Survient à tout âge, mais surtout 30-50 ans.

Circonstances de découverte Critères diagnostiques LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Circonstances de découverte Fortuite (NFS) ou Splénomégalie : gène hypochondre Gche Complications révélatrices (rare) : Hémorragie , thrombose, priapisme, hyperuricémie et crise de goutte. Critères diagnostiques Clinique : Splénomégalie fréquente Biologique : Hyperleucocytose à neutrophiles (> 50 000/mm3) Myélémie (précurseurs dans le sang) Eosinophile (> 500 / mm3) Basophilie (>100 / mm3) Thombocytose (500 à 2 000 000/mm3)

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Myélogramme: Moelle très riche Pourcentage de lignée granuleuse augmentée (80-90%) Etude cytogénétique : Indispensable pour affirmer le diagnostic Sur cellules sanguines ou médullaires Présence chromosome de Philadelphie t(9;22). Etude en Biologie moléculaire : Sur sang ou moelle osseuse objective le réarrangement génique BCR/ABL caractéristique

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Evolution Phase chronique : 3-4 ans Peu symptomatique Hyperleucocytose isolée Phase accélérée : 1 an en moyenne Apparition de signes généraux et augmentation volume rate Hyperleucocytose et thrombocytose difficile à contrôler Phase de transformation en leucémie aiguë : 3 mois Soit d ’emblée soit après phase accélérée Signes généraux +++ (sueurs, fièvre, amaigrissement) Douleurs osseuses Anémie et thrombopénie Adénopathies Blastes > 20% dans moelle

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Moyens Thérapeutiques phase chronique Traitement ambulatoire : - GLIVEC® +++ gélules, traitement spécifique, ciblé, permet le + souvent une rémission complète, mais à vie ? - HYDRÉA® per os : action rapide, bonne tolérance, mais non curateur (myélofreinateur) - Interféron alpha en SC (INTRONA®, ROFÉRON®): Allogreffe de moelle osseuse = seul TT réellement curateur - - patient < 50 ans avec donneur familial - 50% de guérison mais environ 20% mortalité Phase accélérée et transformation TT des leucémie aiguë Pronostic très réservé

MALADIE DE VAQUEZ Définition Prolifération d’une cellule progénitrice de la lignée érythroblastique = excès de globule rouge = polyglobulie Associée à une anomalie moléculaire acquise dans la cellule proliférante : mutation de la protéine JAK-2 Clinique : Signes d ’hyperviscosité (céphalées, vertiges, acouphènes), prurit surtout après bain, érythrose faciale, HTA

MALADIE DE VAQUEZ Diagnostic Biologie : Hémoglobine > 18g/dL Homme et 16g/dL Femme Hématocrite > 54% Homme et 47% Femme Etude des masses sanguines par traceurs radioactifs : Volume globulaire > 36 ml/kg chez Homme Volume globulaire > 32 ml/Kg Femme Bilan médullaire : Recherche de mutation JAK-2 par PCR Fibrose médullaire modérée à la biopsie Éliminer : - fausse polyglobulie (déshydratation) - polyglobulies secondaires : Cardio-Pulmonaire par hypoxie (manque d’O2 : insuffisance respiratoire, shunts cardiaques, tabagisme) Tumeurs rénale ou hépatique (sécrétion EPO)

POLYGLOBULIES

MALADIE DE VAQUEZ Complications Traitement Hémorragies et thromboses artérielles ou veineuses Evolution vers la fibrose médullaire (cytopénies) Transformation en leucémie aiguë (15-20%) Traitement Saignées Traitement d’urgence lors d’hyperviscosité Soustraction 300 à 400 ml compensée par sérum phy Chimiothérapie per-os (myélofreinateur) HYDRÉA® (Hydroxyurée) en continu

THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE Définition Prolifération d’une cellule progénitrice de la lignée mégacaryocytaire = excès de plaquettes = thrombocytose Diagnostic Le + souvent asymptomatique Thrombocytose > 500 G/L isolée sur bilan systématique Complications révélatrices parfois Diagnostic d ’exclusion : Écarter les thrombocytoses secondaires à : - Splénectomie ou asplénie - Régénération post hémorragique - Syndrome inflammatoire - Carence martiale

THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE Principes du Traitement Complications - Thromboses artérielles et veineuses Erythromélalgies : douleurs/rougeur des extrémités Tardivement (15 à 40 ans) : Myélofibrose Leucémie aiguë Principes du Traitement Abstention thérapeutique + TT anti-agrégant plaquettaire âge < 60 ans plaq < 700-800 G/L Traitement cytoréducteur si plaq > : HYDRÉA® continu (per os) pour Plaq < ou = à 500 G/L Alternatives : VERCYTE® - XAGRID® - Interféron 

Syndrome myéloprolifératif caractérisé par SPLÉNOMÉGALIE MYÉLOÏDE Définition Syndrome myéloprolifératif caractérisé par une prolifération myéloïde localisée au niveau splénique et associé à une fibrose (et désertification) progressive de la moelle osseuse Diagnostic Clinique : Splénomégalie quasi constante, d’apparition lente et progressive, géante en fin d’évolution (peut descendre jusqu’au pubis) Hépatomégalie possible NFS : Hyperleucocytose fréquente et modérée avec myélémie Anémie fréquente Plaquettes variables Biopsie Osseuse : Myélofibrose d’importance variable

Complications Principes traitement SPLÉNOMÉGALIE MYÉLOÏDE Complications Infections (leucopénie) Hémorragies (thrombopénie) Transformation en leucémie aiguë (20 -30 %) Principes traitement Abstention thérapeutique souvent suffisante au début Symptomatique : - Transfusions - Hypo-uricémiants - Splénectomie à discuter si rate volumineuse et inefficacité transfusions - HYDRÉA® dans les formes prolifératives - parfois greffe de moelle : patients <50 ans avec donneur