Métabolisme du Paracétamol et ses conséquences Brelaz Marie Burlot Marie-Anne 13 novembre 2007

Généralités Structure chimique et réactivité Origine Synthèse Propriétés biologiques Posologie

Généralités Structure chimique et réactivité liaison -OH : conjugaisons liaison -NH : N-hydroxylations cycle benzénique : conjugaisons pas de C* : un seul stéréoisomère

Généralités DCI : acetaminophen Origine feuilles de Saule acétanilide est utilisée en premier puis la phénacétine mais forte toxicité hépatique première commercialisation en 1955 aux USA

Généralités Exemple de synthèse industrielle

Généralités Propriétés biologiques Antipyrétique (combat la fièvre) et antalgique (combat la douleur) Action sur le SNC : inhibition de cyclo-oxygénases (Cox3?) : diminution de la production de prostaglandines (processus de douleur et fièvre) sur les neurones sérotoninergiques : inhibition des voies de la douleur par l’intermédiaire des endorphines

Généralités Posologie en France Adulte : 500-1000 mg/prise, 4h entre chaque prise, 4g/j max Enfant : 60 mg/kg/j en 4 ou 6 prises Chien : 10mg/kg 1 à 2 fois par jour

Métabolisme Pharmacocinétique Bilan urinaire Différences interspécifiques

Métabolisme Pharmacocinétique Absorption au niveau de l ’intestin grêle, rapide et quasi-totale Temps de demi-vie : 1 à 3h, variations de 2 à 4h en cas d’insuffisance hépatique sévère Elimination rénale

Bilan urinaire

Métabolisme Différences inter-spécifiques Chat : pas de glucuronyl-transférase Chien : métabolisme moins efficace que celui de l’homme

Toxicité et traitement Hépato toxicité Doses toxiques et symptômes Toxicité érythrocytaire

Hépato toxicité NAPQI N-acétyl- p-benzoquinonéimine Accumulation METABOLITES TOXIQUES Radicaux libres

Toxicité et traitement Doses toxiques et symptômes En une prise : Adulte : 8g, 150mg/kg Enfant : 100-150mg/kg Vomissements et nausées puis stabilisation puis coma et mort. Chien : >100mg/kg/j Dépression, apathie, ictère, cyanose, nécrose hépathique,... Chat : peu importe la dose Tachypnée, dyspnée, dépression, apathie, ictère, cyanose, nécrose hépathique,...

Toxicité érythrocytaire

Rôles de l ’hémoglobine Epuisement du GSH Action des radicaux libres

Toxicité et traitement Accumulation de metHb (dangerosité : [metHb]>70%) Dénaturation des membranes érythrocytaires Corps de Heinz (oxydation de l’Hb et précipitation) Coloration de Nouveau Bleu de Méthylène, 500x Coloration de Wright, 500x http://www.medvet.umontreal.ca/patclin/banq_im/hematologie/les_corps_de_heinz.htm

Toxicité et traitement Intoxication date de moins de 2h Administration d’un émétique Administration de charbon activé prévenant l’absorption gastro-intestinale Antidote : N acétylcystéine Administrée précocement, avant la dixième heure après l'ingestion, pour éviter l'atteinte hépatique

Toxicité et traitement Antidote : N acétylcystéine Mécanisme d’action Liaison au NAPQI : formation d’un composé non toxique augmentation de son élimination Précurseur du GSH : reconstitution des réserves réduction de la metHb en Hb Oxydation dans le foie en sulfate : augmentation des capacités de sulfoconjugaison Autre antidote : S-adénosylméthionine

Conclusion Métabolismes variés Adaptation des posologies (espèces – individus) Prévention auprès du public Intoxication humaine (surdosage) Utilisation de médicaments humains pour les animaux, à proscrire

Merci de votre attention