B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 B. Marchou Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse Traitements intermittents chez les patients VIH, bien contrôlés sous traitement Stratégie ou … Tactique ?

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Position du problème  Le contrôle de l’infection VIH passe par l’inhibition de la réplication virale  Le traitement ARV doit être maintenu à vie  Comment tenir la distance ?

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006  Eviter les ARV les plus toxiques  Moins de comprimés  Monothérapie (IP)  « Vacances* » ou mieux « Fenêtres » thérapeutiques *Vacare : être libre Comment tenir la distance ?

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 « Fenêtre thérapeutique » à ne pas confondre avec

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Interruption de traitement : une pratique dangereuse « Fenêtre thérapeutique » à ne pas confondre avec

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Interruption of HAART in HIV clinical practice. Italian Cohort of antiretroviral-naive patients :  N=3142 ; suivi : 41 mois (IQR : 18-60)  Durée d’interruption ≥12 sem  Incidence calculée : 28.6% à 4 ans  Causes les plus fréquentes d’interruption : –Décision du patient : 47% –Toxicité : 24%  CV > 500 cop/ml dans la moitié des cas  Progression clinique (sans vs sous Tt) : –OR : 2.75 (IC : ) Monforte et al, J AIDS, april 2005, 38,

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Peut-on faire une économie de traitement tout en maintenant le contrôle de la réplication virale ?

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct jours on / 7 jours off (WOWO) Objectif double : économiser 50% de traitement maintenir la charge virale indétectable

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART :. effects on virologic, immunologic and toxicity parameters. Dybul et al, : PNAS 2001, 98, ; JID 2004 ; 189 :  10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r A proof-of-concept study of short-cycle intermittent ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC and EFV for the treatment of chronic HIV infection  8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFV

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Failure of 1-week on, 1-week off ARV therapies in a randomized trial (STACCATO)  VIH1 > 500 cp /ml chez 19/36 (53%) patients évaluables. Ananworanich et al, AIDS 2003, 17, F33_7 Short-cycle STI of chronic HIV infection with HAART :. effects on virologic, immunologic and toxicity parameters. Dybul et al, : PNAS 2001, 98, ; JID 2004 ; 189 :  10 patients en succès Thérapeutique ; d4T, 3TC, IDV/r A proof-of-concept study of short-cycle intermittent ARV therapy with a once-daily regimen of ddI, 3TC and EFV for the treatment of chronic HIV infection  8 patients bien contrôlés ; ddI, 3TC and EFV

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006  Chute des CD4 ? Traitement intermittent : A quel prix ?

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 STACCATOWINDOW TI vs TC CD4-guidé * 8 sem. off / 8 sem. on N 284 / / 194 Durée (sem) 9696 Reprise TARV sem. 0 *Reprise TARV si CD4 < 350 /mm 3 ; Arrêt après au moins 12 semaines de reprise et CD4 > 350 /mm 3 Arrêt après au moins 12 semaines de reprise et CD4 > 350 /mm 3 Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368,

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 STACCATOWINDOW Stade B / C (%) 30 /10 15 / 8 CD4 nadir Med. (IQR) 260 ( ) 280 ( ) CD4 à inclusion Med. (IQR) 470 ( ) 740 ( ) TARV Durée (mois) méd. 1 ère ligne (%) IP/r - INNTI (%) à l’inclusion 14,5 (7-34) ,5 (48-74) * * EFV interrompu 7 jrs avant les INTI

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 CD4/mm 3, médiane (IQR) p < 0,002 TC TI Semaines de suivi (période de randomisation) STACCATOSTACCATO Ananworanich J., CROI 2006, Abs. 102

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 S S S S S S S S S S S S S TC IT p < 0,0001 Test de Wilcoxon Médiane CD4, IQR (/mm 3 ) TI TC WINDOW Marchou B., CROI 2006, Abs. 104 Evolution des CD4 à S96 Semaines de suivi

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Essai BASTA Traitement intermittent guidé par les CD4: * p > 0,05† p < 0,05 Mois % patients avec CD4 > 400/mm 3 †††********** PoursuiteInterruptions 10 Arrêt quand CD4 > 800 Reprise TARV si CD4 < 400 /mm 3 et CV<50 copies/ml Maggiolo F., IAC 2006, Abs. WEAB0202

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006  Chute des CD4 ?  Progression de la maladie ? Traitement intermittent : A quel prix ?

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 STACCATO - WINDOW  Sida : 0  Décès : 0 liés au VIH  « Primo-infection » : 5,7 – 1,6 %  Thrombopénie (gr 3/4) : 2,5 - 5 % Marchou B., CROI 2006, Abs. 104

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 SMART N=5,472 TRIVACAN N = 326 DART N = 799 T.I vs T.C. CD4-guidé* 3 m off/ 3 m on CD4 nadir /mm < 200 T. ARV (mois) à 18 A l’inclusion  CD4 /mm 3  CV < 400 cop/ml % % > Evénements graves /100 pts-années 3,7 vs 1,5 RR : 2,6 (1,8 -3,6) 17,6 vs 6,7 RR : 2,6 (1,3 – 5,6) 8,6 vs 2,0 RR : 4,3 *Reprise TARV si CD4 350 /mm 3

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 El-Sadr W., IAC 2006, Abs. WEAB0204 Critères de jugement Patients avec événement Taux (pour 100 années-pt) RR (DC/VS) (IC 95 %) DCVS MO ou décès 1673,31,3 MO (fatale ou non) 952,10,6 DC non lié à une MO 721,30,7 1,8 3,6 2,6 En faveur de Tt. continu En faveur de Tt.intermitent 0,1110 Critère de jugement principal : Progression clinique ou décès SMART

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 SMARTSMART Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB Événements Années-pt Incidence de l'événement maladie opportuniste/décès en fonction de la dernière valeur de CD4 Dernière valeur de CD4 (/mm 3 ) * p < 0,05 (TI versus TC) ** < > 500 TITC Incidence (/100 années-patient)

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 SMART - TRIVACAN Lundgren J., IAC 2006, Abs. WEAB0203 Dernière valeur de CD4 avant MO ou décès C Danel, The Lancet 2006, 367, Traitement intermittent Traitement continu SMART Med CD4/µl TRIVACAN CD4 < >500 8% 79%* 13% *Derniers CD4 connus : 314 /mm3 (MO) ; 386/mm3 (DC)

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006  Chute des CD4 ?  Progression de la maladie ?  « Émergence de résistance » ? Traitement intermittent : A quel prix ?

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 STACCATO Résultats virologiques  Echec virologique identique entre les 2 bras (TI : 90.5% vs TC : 91.8%, p=0.90)  Etude génotypique réalisée quand : –Échec virologique : 32 (TI : 10 vs TC :22) (CV > 50 c/ml après ≥ 12 semaines) –≥ 2 « stop-start » : 126  Génotype sauvage : 124/133 (93.2 %)  10 patients avec « résistance » : –TI : 7 (2.5%) vs TC : 3 (2.1%), p=0.70 Ananworanich J.,The Lancet 2006, 368,

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 WINDOW 1 ère sous-étude virologique : 200 premiers patients Mutations de résistance chez les patients avec CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV Marchou B., CROI 2006, Abs. 104 TI (98) TC (98) n patients avec CV > 1000 c/ml 1714 n patients avec génotype disponible 1410 Génotype sauvage au moins une mutation de résistance 5928

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Mutations de résistance chez les pts avec CV ≥ 1000 cp/ml après ≥ 6 semaines de Tt ARV

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 WINDOW 2 ème sous-étude virologique : 100 premiers patients du bras T.I.  Pas d’augmentation du nombre de mutations de résistance (S 0, S 8, S 40, S 88, S 96 )  Discrète augmentation du nombre de résistance associées aux INNTI (2 % à 14 %)  Pas d’association entre –Génotype (sauvage vs muté) à S8, S40, S88 et –Réponse viro (CV < 400 cop/ml) à S16, S48 et S96

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006

B Traitement intermittent : Pour qui ?  Nadir CD4 > (250-)300 /mm 3  Infection bien contrôlée –ARN VIH < 50 c/ml –dès le premier traitement ARV  T. ARV avec IP/r (éviter INNTI)  Patients ayant bien compris le concept de « fenêtre thérapeutique »  Prudence si thrombopénie

B B. Marchou, SFLS Dijon 6 Oct 2006 Traitement intermittent : Comment ?  Contrôle CD4 1 mois après le 1er arrêt  Fenêtre < 3 mois  Reprise du T ARV pendant ≥ 3 mois, jusqu’à obtention d’une CV < 50 c/ml  En concertation avec chaque patient…  Ce qui ne saurait aujourd’hui être une Stratégie…  Ce qui en fait une Tactique possible