Impact thérapeutique des biosimilaires de l’infliximab Point de vue du Rhumatologue Pr Thao PHAM Marseille

Comparaison du développement des traitements Voie CLASSIQUE Voie BIOSIMILAIRE Voie GENERIQUE Procédé de fabrication CHIMIQUE ou BIO. BIOLOGIQUE CHIMIQUE Durée de développement ~ 8 à 10 ans ~ 5 à 6 ans ~ 1 à 3 ans Coût de développement 600 à 800 M€ 200 à 300 M€ 1 à 3 M€ Dossier pré-clinique Pharmacodynamie (PD) Test in vitro & in vivo Toxicologie Plusieurs études, dont les études de dose répétée et de tolérance locale Pharmacodynamie (PD) Test in vitro & in vivo Toxicologie Plusieurs études, dont les études de dose répétée et de tolérance locale Dossier bibliographique Dossier clinique Phase I : PK et PD Phase II : Dose-réponse Phase III : Efficacité et Tolérance Phase I : PK et PD PAS de PHASE II Phase III : Efficacité et Tolérance Etude Biodisponibilité et dossier bibliographique clinique Pas de Phase II

Qu’en est-il de la pharmacocinétique du princeps et du biosimilaire de l’infliximab?

Etude PLANETAS Etude de phase I randomisée en double insu et à groupes parallèles, internationale, multicentrique Objectif : démonstration de l’équivalence en termes de profil pharmacocinétique et pharmacodynamique d’Inflectra et Remicade chez des patients atteints de SA Schéma de l’étude Randomisation (n = 250 SA) Inflectra (5 mg/kg/6sem) [n = 125] Remicade (5 mg/kg/6sem) [n = 125] Patients ayant fini l’étude (n = 106) Patients ayant fini l’étude (n = 104) Maintien (Inflectra Inflectra) [n = 88] Switch (Rémicade Inflectra) [n = 86] Patients ayant fini l’étude (n = 81) Patients ayant fini l’étude (n = 77) Phase I (S0-S54) Phase II (S54-S102) Critères principaux entre S22 et S30 Taux sérique max et Aire sous la courbe W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12

Etude PLANETAS Dose 5 (Semaine 22) Paramètre Traitement N Moyenne géométrique Rapport (%) des moyennes géométriques IC 90 % CI du rapport (%) ASCτ (μg*h/mL) Inflectra™ (5 mg/kg) Remicade® (5 mg/kg) 111 110 32.765,51 31.475,68 104,10 (93,93–115,36) Cmax,ss (μg/mL) Inflectra™ (5 mg/kg) Remicade® (5 mg/kg) 112 110 146,94 144,81 101,47 (94,57–108,86) Source : EMA/CHMP/589422/2013 ; Rapport d'évaluation d'Inflectra – page 52/105 Les IC 90 % des rapports des moyennes géométriques pour l'AUC τ (104,10) et Cmax,ss (101,47) étaient dans la plage de référence de 80 %-125 % indiquant que le profil de pharmacocinétique de l'infliximab est équivalent après l'administration de CT-P13 et de Remicade. Intervalle pré-défini d'acceptation de la bioéquivalence : 80 %-125 % Les profils de PK d'Inflectra™ et de Remicade® sont équivalents en termes d’aire sous la courbe et de concentration maximum W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12

Evolution dans le temps des concentrations moyennes Etude PLANETAS L’étude PLANETAS Evolution dans le temps des concentrations moyennes Comments: The slide summarises the attributes of CD20 as an ideal B-cell antigen References: Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, Lazzari M, Borleri GM, Bernasconi S, et al. Biologic response of B lymphoma cells to anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complement-mediated cell lysis. Blood 2000;95:3900–3908.  Johnson P, Glennie M. The mechanisms of action of rituximab in the elimination of tumour cells. Semin Oncol 2003;30(1 Suppl. 2):3–8. W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12

Etude PLANETAS L’étude PLANETAS Concentrations moyennes après les perfusions 1 à 6 (15 minutes avant, à la fin de la perfusion et 1h après) Comments: The slide summarises the attributes of CD20 as an ideal B-cell antigen References: Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, Lazzari M, Borleri GM, Bernasconi S, et al. Biologic response of B lymphoma cells to anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complement-mediated cell lysis. Blood 2000;95:3900–3908.  Johnson P, Glennie M. The mechanisms of action of rituximab in the elimination of tumour cells. Semin Oncol 2003;30(1 Suppl. 2):3–8. W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12

Qu’en est-il de l’efficacité du princeps et du biosimilaire de l’infliximab?

606 patients avec PR active Etude PLANETRA Etude de phase III randomisée en double insu et à groupes parallèles, internationale, multicentrique Objectif : démonstration de l'équivalence d'efficacité et de sécurité d'emploi d’INFLECTRA par rapport au Remicade lors de la co-administration avec du méthotrexate chez des patients atteints de PR active. Schéma de l’étude: 606 patients avec PR active INFLECTRA 3 mg/kg semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 30 MTX 12,5–25 mg/semaine (N = 302) IFX 3 mg/kg semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 30 (N = 304) Semaine 0 Semaine 6 Semaine 54 Phase d’attaque Phase de maintenance Phase d’extension en ouvert (48 semaines) Groupe maintenance INFLECTRA 3 mg/kg (N = 158) Groupe switch INFLECTRA 3 mg/kg (N = 144) Semaine 102 Critère principal à S30 ACR20 D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.

Etude PLANETRA Critère principal : % répondeurs ACR20 à S30 Inflectra Remicade D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.

Etude PLANETRA Critère secondaire: % répondeurs ACR à S30 Inflectra Remicade D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.

Etude PLANETRA Critère secondaire: Réponse DAS28 Inflectra Remicade D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20.

Extension en ouvert de l’étude PLANETRA 606 patients avec PR active INFLECTRA 3 mg/kg semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 30 MTX 12,5–25 mg/semaine (N = 302) IFX 3 mg/kg semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 30 (N = 304) Semaine 0 Semaine 6 Semaine 54 Phase d’attaque Phase de maintenance Phase d’extension en ouvert (48 semaines) Groupe maintenance INFLECTRA 3 mg/kg (N = 158) Groupe switch INFLECTRA 3 mg/kg (N = 144) Semaine 102 302/455 patients qui avaient terminé la phase en double aveugle ont poursuivi la phase en ouvert pour 48 semaines supplémentaires de traitement : 158 ont poursuivi leur traitement sous INFLECTRA (groupe maintenance) 144 traités initialement par l’infliximab de référence ont poursuivi leur traitement sous INFLECTRA (groupe switch) pendant 1 an. D.H. Yoo et al Arthritis & Rheumatism Vol 65, N 12, November 2013, ACR/ARHP Late-Breaking Abstract L1: 3319

Extension en ouvert de l’étude PLANETRA L’efficacité du traitement par Inflectra a été maintenue après 48 semaines complémentaires de traitement, que les patients soient traités initialement par Inflectra ou par Remicade D.H. Yoo et al Arthritis & Rheumatism Vol 65, N 12, November 2013, ACR/ARHP Late-Breaking Abstract L1: 3319

Etude PLANETAS Critère secondaire : Réponse ASAS 20 à S30 W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12

La tolérance est-elle identique ?

Effets indésirables PLANETRA PLANETAS D.H. Yoo et al. ARD 2013;72:1613-20. W. Park et al. ARD 2013;72:1605-12

Inflectra™ : Plan de Gestion de Risques Européen L’AMM d’INFLECTRA s’accompagne comme tout biomédicament d’un Plan de Gestion des Risques qui comprend : Plan de minimisation des risques: Surveillance post commercialisation toutes indications Plan Education Patients Plan en Rhumatologie: Etudes de suivi à long terme (PLANETRA et PLANETAS) Participation à des registres nationaux (BRSBR-RA - Angleterre et RABBIT - Allemagne) 1 étude internationale observationnelle prospective de cohorte dans la PR et SA (UE, Corée) Plan en Gastroentérologie: 1 étude internationale observationnelle prospective de cohorte dans la Maladie de Crohn et la RCH (UE, Corée) 1 étude internationale randomisée, en double aveugle, groupes parallèles, phase 3, dans la Maladie de Crohn (CT P13 3.4)

Qu’en est-il de l’immunogénicité ?

Les biomédicaments sont immunogènes Agent Biologique % patients ADAb + Type d’ADAb Infliximab 12 – 44 % Adalimumab 6 – 87 % Etanercept 2 – 5 % Golimumab 2 – 6% Certolizumab 5 – 18 % Abatacept 1 – 3 % Tocilizumab 1 – 5 %

Immunogénicité des Ac monoclonaux Zone de glycosylation des Ig Biomedicament ADAb ADAb neutralisant ADAb non-neutralisant Dans les deux cas, formation de complexes ADAb-biomédicament qui accélèrent la clairance du biomédicament

PLANETAS : Immunogénicité Sur la période de traitement de 54 semaines, une proportion similaire de patients a développé des anticorps anti-infliximab (ADA) dans les deux bras de traitement : 34,4 % (Inflectra™) vs. 32,0 % (Remicade®). De manière générale, tous les anticorps se sont avérés être neutralisants (AcN) EMA/CHMP/589422/2013  Rapport d'évaluation d'Inflectra Distribution des patients par titre d'AcN - présentée pages 54/55 Sur la période de traitement de 54 semaines, une proportion généralement similaire de patients a développé des anticorps anti-infliximab (ADA) dans les deux bras de traitement : 34,4 % (CT-P13) vs. 32,0 % (Remicade) dans l'étude sur la SA CT-P13 1.1 (page 63/105) Bien que la plupart des patients avaient présenté une séroconversion à la semaine 30, 7/44 patients (16 %) dans le bras CT-P13 et 11/39 patients (28 %) dans le bras Remicade avaient présenté une séroconversion plus tard. Adapté d'après l'EPAR Inflectra EMA, juin 2013

PLANETAS : Immunogénicité Réponse ASAS20 à S102 : groupe maintien : 80,7 % versus groupe switch : 76,9 % Réponse ASAS40 en fonction du statut AdAb, dans chaque groupe 20 40 60 80 100 Réponse ASAS40 (%) AdAb - AdAb + 36,8 55,0 38,9 62,9 61,5 66,1 41,7 33,3 45,8 71,2 60,0 58,1 Groupe switch Groupe maintien S54 S78 S02 S54 S78 S102 Tolérance [n (%)] Maintien (n = 90) Switch (n = 84) Réaction à la perfusion 5 (5,6 %) 2 (2,4 %) Infection 23 (25,6 %) 29 (34,5 %) EI sévère 3 (3,3 %) 5 (6,0 %) AdAb + à S102 25,0 % 30,7 % EMA/CHMP/589422/2013  Rapport d'évaluation d'Inflectra Distribution des patients par titre d'AcN - présentée pages 54/55 Sur la période de traitement de 54 semaines, une proportion généralement similaire de patients a développé des anticorps anti-infliximab (ADA) dans les deux bras de traitement : 34,4 % (CT-P13) vs. 32,0 % (Remicade) dans l'étude sur la SA CT-P13 1.1 (page 63/105) Bien que la plupart des patients avaient présenté une séroconversion à la semaine 30, 7/44 patients (16 %) dans le bras CT-P13 et 11/39 patients (28 %) dans le bras Remicade avaient présenté une séroconversion plus tard. Park et al. Arthritis & Rheumatism Vol 65, N 12, November 2013, ACR/ARHP Late-Breaking Abstract L15: 3326

PLANETRA : Immunogénicité Population de sécurité d'immunogénicité (positifs pour les ADA)1 Globalement 168/302 patients (55,6 %) dans le bras Inflectra™ et 163/300 patients (54,3 %) dans le bras Remicade présentaient une séroconversion jusqu'à la Semaine 54. Aucune différence marquées dans la distribution des patients par catégorie d'anticorps neutralisants n'a été observée entre les deux bras de traitement. Point de détermination Inflectra™ (N=302) Remicade (N=300) Screening 2 (0,6 %) 3 (1,0 %) Semaine 14 71 (23,5 %) 68 (22,7 %) Semaine 30 123 (40,7%) 119 (39,7%) Semaine 54 124 (41,0 %) 104 (34,7 %) EPAR Donnés actualisées p58/108 Source : Source : EPAR Inflectra EMA, juin 2013 Estimation de l'immunogénicité globale pour Remicade® EPAR (2005) : 40 %2. 1. Source : EPAR Inflectra EMA, juin 2013 2. Remicade® EPAR consulté sur http://www.ema.europa.eu

PLANETRA : Immunogénicité PLANETRA : Tolérance à long terme Tolérance [n (%)] Maintien (n = 159) Switch (n = 143) Réaction à la perfusion 10 (6,3 %) 4 (2,8 %) Infection 50 (31,4 %) 47 (32,9%) EI sévère 12 (7,5 %) 13 (9,1 %) AdAb + à S102 46,4 % 49,6 % AdAb = Anti-drug Antibody. D.H. Yoo et al Arthritis & Rheumatism Vol 65, N 12, November 2013, ACR/ARHP Late-Breaking Abstract L1: 3319

Risque d’immunisation croisée Fragment Fab identique entre les 2 biomédicaments La partie glycosylée variable entre les biomédicaments n’est pas immunogène  Un patient ayant developpé une allergie ou un échappement secondaire à l’un des 2 produits ne sera pas bon candidat à l’autre ADAb neutralisant

Peut-on extrapoler ces données de pharmacocinétique et d’efficacité à d’autres indications ?

La voie d’enregistrement prévoit la notion d’extrapolation BIOSIMILAIRES = EXTRAPOLATION AUTORISEE La voie d’enregistrement prévoit la notion d’extrapolation Dossier clinique d’enregistrement sur l’indication principale Voie CLASSIQUE Phase I Phase II Phase III - Voie BIOSIMILAIRE Autres indications Phase II et/ou Phase III ou IIIb Extrapolation possible sans étude clinique si et seulement si le mécanisme d’action est le même que l’indication d’enregistrement La voie d’enregistrement (conditions à remplir pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché du produit) d’un biosimilaire est beaucoup plus proche de la voie d’enregistrement d’un médicament de référence (voie classique) que de la voie d’enregistrement des médicaments génériques. BIOSIMILAIRES et GENERIQUES = même concept (reproduire une molécule tombée dans le domaine public et la commercialiser à un prix moins élevé) mais pas le même développement clinique !!! Beaucoup plus complexe et beaucoup plus cher pour un biosimilaire.

Considérations cliniques 1. Efficacité Est-ce que la PR est le bon modèle pour permettre extrapolation? Utilisation en combo avec MTX Maladie identifiée comme étant celle avec le taux de réponse (ajusté) au placebo le plus bas Lee H. AAPS J. 2014;16(1):22-6

Considérations cliniques 2. Mécanismes d’action EPO, insuline, hormone de croissance Un seul site de fixation, une seule cible moléculaire et un mécanisme d’action identifié Les anticorps monoclonaux ont des régions Fc et Fab Plusieurs activités biologiques, mécanisme d’action pas toujours clairement identifié

Considérations cliniques 2. Mécanismes d’action Feagan et al. Biologicals. 2014;42: 177-183

Considérations cliniques 3. Immunogénicité Polyarthrite rhumatoïde Utilisation avec MTX Spondylarthrite ankylosante Utilisation en monothérapie Incidence d’ADAb plus faible que celle observée avec maladie de Crohn, RCH ou psoriasis Feagan et al. Biologicals. 2014;42: 177-183

Considérations cliniques 4. Tolérance Recul limité Posologies Evaluation de 3 et 5 mg/kg/perfusion AMM du Rémicade jusqu’à 10 mg/kg

Considérations cliniques 5. Pharmacocinétique

Qu’en est-il de l’utilisation de l’infliximab et qui décidera du choix ?

Utilisation de l’Infliximab en Rhumatologie Therapy Watch Q2 2014

Substitution ou Interchangeabilité? Substitution : changement d’un biomédicament par un biosimilaire au moment de l’instauration Interchangeabilité : changement d’un biomédicament déjà instauré par un biosimilaire  l’avis du pharmacien

Inflectra™: Partenariats & Développement post AMM CONNECT IBD – étude de phase IV – MICI PERSIST– étude de phase IV – PR Partenariat médiathèque SFR Partenariat CRI: Cours Jeunes Rhumatologues ICARE – étude de phase IV – MICI ACTIVE – étude de phase II – RCH STEP UP TOP DOWN – étude de phase III – Crohn pédiatrique PSOBIOTEQ: cohorte observationnelle prospective