Société Algérienne d’Hématologie et de Transfusion Sanguine Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte : De la chimiothérapie conventionnelle aux nouvelles thérapies Nicolas Boissel Unité d’Hématologie – Adolescents et Jeunes Adultes Département d’Hématologie Hôpital Saint-Louis, Paris

Plan Apport des essais : Les LAL BCR-ABL1-like, GRAALL 2003/2005 (Ph1-) GRAAPH 2005 (Ph1+) Les LAL BCR-ABL1-like, une nouvelle entité à cibler Nouvelles approches d’immunothérapie

GRAALL-2003/05

LAL de l’adolescent 15-20 ans Age (yr) Pts CR (%) EFS France FRALLE 93 15-20 77 94 67 LALA 94 100 83 41 Netherland DCOG 15-18 47 98 69 HOVON 44 91 34 UK ALL97 15-17 61 65 UKALLXII 49 Sweden NOPHO92 36 99 74 Adult ALL Group 23 90 39 USA CCG 16-20 197 63 CALGB 124 Boissel, JCO, 2003 Hallböök, Cancer, 2006 De Bont,Leukemia, 2004 Ramanujachar, Pediatr Blood Cancer, 2007 Stock, Blood, 2008

Le protocole GRAALL

Facteurs de risque historiques Facteur liés à la maladie leucocytes ≥ 30 G/L pour les LAL-B Envahissement du SNC LAL-B immature CD10* t(4;11) et/ou MLL-AF4, t(1;19) et/ou E2A-PBX1 Faible hypodiploïdie, near triploïdie Caryotype complexe (≥ 5 anomalies) * Facteurs liés à la réponse Echec d’induction Corticorésistance à l’issue de la préphase de PDN Chimiorésistance médullaire à J8 de la chimiothérapie MRD IG/TCR MRD ≥ 10-2 en fin d’induction ** Indication d’allogreffe *: GRAALL-2005 uniquement **: GRAALL-2003 uniquement (n’a concerné qu’un patient)

GRAALL-2003/05 Patients N= 955 patients évaluables (15-59 ans) N= 225 GRAALL-2003 N= 730 GRAALL-2005 Age médian, 35 ans N= 618 LAL-B & 337 LAL-T N= 325 LAL-SR (33%) & 630 LAL-HR (66%) N= 326 patients allogreffés en 1ère RC (34%) Follow-up médian: 4 ans Follow-up minimum: 15 mois

Survie globale, LAL Ph-

GRAALL vs. LALA Survie par âge GRAALL-2003 versus LALA-94 15-45 ans versus 46-55 ans

GRAALL-2003/05 Réponse précoce 15-24 ans (n=324) 25-44 ans (n=360) 45-59 ans (n=271) P Corticorésistance 26% 20% 18.5% 0.017 Taux de RC 97% 92.5% 86% <0.001 DC précoce, N 6 (2%) 18 (5%) 34 (12.5%) Echec d’induction 3% 9% 5% 0.34 CR en 2 cures 8% 7% 0.90 MRD1 > 10-4 37% 44% 40% 0.43 *: 39% pour les LAL-T versus 17% pour les LAL-B (P<0.001) GRAALL-2003/05, data out of file

Faisabilité du traitement L-asparaginase Délai entre la RC et les concolidation 15-44 ans 45-59 ans P % des doses prévues 98% 75% <0.0001 15-44 ans 45-59 ans P values Délai RC- 1ère consolidation 3 jours 8 jours <0.0001 Délai RC – 2ème consolidation 55 jours 60 jours GRAALL-2003/05, data out of file

GRAALL-2003/05 Rechute par âge 5y-CIR: 31.6%, <45years 33.5%, ≥45 years p=NS GRAALL-2003/05, data out of file

GRAALL-2003/05 Mortalité liée au traitement par âge 5y-CIR: 19.3%, 45years+ 8.0%, <45 years p<.001 GRAALL-2003/05, data out of file

Impact de la MRD sur la rechute Meilleur cut-off : 10-4 Beldjord K, Blood 2014

Impact de la MRD sur la survie 5y-OS: 74.0%, MRD<10-4 48.7%, MRD≥10-4 p<.001

BCP-ALL Impact de la deletion d’IKZF1 Délétion intragénique d’IKZF1 chez N=82/327 LAL-B (25.1%) 5y-CIR: 48.3%, IKZF1del 28.8%, IKZF1wt p=.002 5y-OS: 42.0%, IKZF1del 59.0%, IKZF1wt p=.002

Facteurs associés à la rechute LAL-B Analyse multivariée Haut risque : IKZF1 deletion, ou MLL+ ou MRD1 ≥10-4 Events CIR non-censurée censurée leucocytes >= 30 G/L 67/260 HR, 1.37 P= 0.30 HR, 1.01 P= 0.98 t(4;11) et/ou MLL-AF4 ou MLL+ 29/253 HR, 1.73 P= 0.17 HR, 3.15 P= 0.028 Délétion d’IKZF1 54/216 HR, 1.75 P= 0.05 HR, 2.43 P= 0.006 MRD1 >= 10-4 * 111/260 HR, 2.49 P= 0.001 HR, 3.21 P< 0.001 Beldjord K, Blood 2014

LAL-T Impact des mutations de NOTCH1 et de RAS/PTEN N=121/231 (52.4%) des LAL-T ont une mutation de NOTCH1/FBXW7 sans alteration de RAS/PTEN 5y-CIR: 17.0%, Nfmut:RAS/PTENwt 48.7%, others p<.001 5y-OS: 80.3%, Nfmut:RAS/PTENwt 47.4%, others p<.001 Trinquand A, JCO 2013

Factors associated with relapse T-ALL Multivariate analysis High risk: NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN status or MRD1 ≥10-4 Events CIR not censored censored WBC >= 100 G/L 37/163 HR, 1.51 P= 0.29 HR, 1.34 P= 0.53 CNS+ 18/162 HR, 1.38 HR, 2.49 Phenotype : Pro-T/mature 22/151 HR, 1.22 P= 0.63 HR, 1.01 P= 0.98 NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN 60/125 HR, 4.39 P= 0.002 HR, 5.59 P= 0.003 MRD1 >= 10-4 47/163 HR, 3.13 HR, 2.50 P= 0.036 Beldjord K, Blood 2014

GRAALL-2014 Inspiration pédiatrique adaptée à l’âge Poursuite de l’inspiration pédiatrique Augmentation des doses de MTX (<45 ans) Adaptation de l’asparaginase en cas d’immunisation Arrêt de l’irradiation prophylactique (CNS-1) Indication d’allogreffe sur le MRD uniquement Adaptation à l’âge Diminution des doses chez les patients > 45 ans Conditionnement d’intensité réduite chez les patients >45y Nouvelles drogues chez les patients à haut-risque Blinatumomab pour les LAL-B MRD+ Nelarabine pour les LAL-T MRD+ ou à oncogénétique défavorable Thérapeutique ciblée dans les LAL BCR-ABL1-like

GRAAPH-2005

® Protocole GRAAPH-2005 Référence, HyperCVAD/imatinib Randomisation, 2 cycles n°1 différents Allogreffe systématique après cycle n°2, si donneur Autogreffe après cycle n°2, si pas de donneur et MMolR Arm A Arm B ® Chalandon, Blood 2015

Protocole GRAAPH-2005 Cycle n°2 commun aux deux bras de randomisation Allogreffe (MAC-RIC) Autogreffe (MAC) HyperCVAD/imatinib si SIB ou 9-10/10 MUD si pas de donneur et MMolR sinon + entretien

Réponse aux cycles 1 et 2 Chalandon, Blood 2015

Survie sans événement Pas de gain significatif à plus long terme. Chalandon, Blood 2015

Allogreffe en RC1 Protocoles GRAALL-2003/2005 Tous les patients. Conditionnement : MAC, myéloablatif RIC, réduit si âge > 55 ans ou contre-indication au MAC N patients Total Patients en RC1 (tous éligibles) 254 Patients effectivement greffés en RC1 161 (63%) - procédures protocolaires 148 (92%) - procédures non protocolaires (CB) 13 (8%) During my talk, I would like to address the following issues: Chalandon, Blood 2015

Rôle de l’allogreffe en RC1 RFS (analyse en temps-dépendant) P= 0.036 Chalandon, Blood 2015

Rôle de l’autogreffe en RC1 Patients en MMolR à MRD2 RFS (Simon-Makuch plots) P= 0.82 Chalandon, Blood 2015

Facteurs pronostiques (RFS) N= 254 patients en RC Incidence Non censurée à l’allogreffe en RC1 Age Cont. HR, 1.02 P= 0.019 BMI HR, 1.03 P= 0.04 SNC+ 9/254 HR, 0.89 P= 0.81 ACA 166/241 P= 0.93 m-bcr 184/250 HR, 1.07 P= 0.72 Délétion IKZF1 - ND Cortico-résistance 82/253 HR, 1.33 P= 0.10 MRD2 >= 0,1% * 71/205 HR, 1.16 P= 0.45 MRD2 négative * 53/205 HR, 0.83 P= 0.36 *: BCR-ABL1/ABL1 Chalandon, Blood 2015

LAL BCR-ABL-1 like

LAL-B Cytogénétique et âge Moorman, 2007

Den Boer, Lancet Oncology 2009

BCR-ABL1-like Pronostic COALL-92/97 DCOG-ALL7,8,9 Den Boer, Lancet Oncology 2009

COG Trial CCG 1961 99 HR-ALL patients Harvey, Blood 2010 COG P9906 HR-ALL - high expression of BMPR1B, CRLF2, GPR110, and MUC4 - frequent deletion of EBF1, IKZF1, RAG1-2, and IL3RA-CSF2RA - JAK mutations and CRLF2 rearrangements (P < .0001) - Hispanic ethnicity (P < .001) COG Trial CCG 1961 99 HR-ALL patients Harvey, Blood 2010

LAL BCR-ABL1-like : une pathologie de l’AJA ? Herold, N Engl J Med 2014

Anomalies activant des kinases dans 91% des patients avec LAL Ph1-like Roberts, N Engl J Med 2014

Graubert, N Engl J Med 2014

LAL-B et EBF1-PDGFRB Roberts, Cancer Cell 2012 5q33 short deletion Lengline, Haematologica 2013

LAL-B et EBF1-PDGFRB Lengline, Haematologica 2013

BCR-ABL1-like Population de LAL-B de haut-risque pouvant faire l’objet de thérapeutiques ciblées (ITK) Questions : Comment et quand détecter le statut “BCR-ABL1-like” ? Comment combiner les thérapeutiques ciblées avec la chimiothérapie conventionnelle ? Quelle place pour l’allogreffe chez les bons répondeurs à l’association chimiothérapie/thérapeutique ciblée ? Quelle place pour l’immunothérapie ?

Immunothérapie dans les LAL

Anticorps monoclonaux

Inotuzumab Ozogamicin

Inotuzumab Ozogamicin Phase II, MD Anderson Parameter N (%) Single dose, n = 49 Weekly, n = 40 Overall, n = 89 Response  CR 9 (18) 8 (20) 17 (19)  CRp 16 (33) 13 (33) 29 (33)  CRi 3 (6) 3 (8) 6 (7)  PR  Resistant 18 (37) 14 (35) 32 (36)  Death <4 weeks 2 (5) 5 (6) Salvage  Salvage 1 13 (27) 16 (40)  Salvage 2+ 36 (73) 24 (60) 60 (67) Median survival (months) 5.0 9.5 6.2 Katarjian, Cancer 2013

Blinatumomab Blinatumomab -CD19 anticorps simple-chaîne -CD3 VH VL Linker 55 kDa Non glycosylaté Linker flexible Linker court permettant une mise en contact des cellules T et leucémiques. Nagorsen D & Baeuerle PA, Exp Cell Res 2011 Baeuerle PA & Reinhardt C, Cancer Res 2009 Hoffmann P, Int J Cancer 2005

Blinatumomab Mécanisme - Reconnaissance par les cellules T d’un Antigène de Tumeur de surface - Action indépendant de la spécificité du TcR - Action indépendante du CMH de classe I Blinatumomab Tumour cell Baeuerle PA & Reinhardt C, Cancer Res 2009

LAL-B en rechute/réfractaire Phase II Topp, Lancet Oncology 2015

LAL-B en rechute/réfractaire Phase II Topp, Lancet Oncology 2015

LAL-B en rechute/réfractaire Phase II Topp, Lancet Oncology 2015

Chimeric Antigen Receptor

CAR-T cell

Anti-CD19 CAR « 2ème génération » Davila, OncoImmunology 2012

Davila, OncoImmunology 2012

CAR-CD19-CD28/CD3ζ 5 ALL patients 5 CMR (MRD-) Brentjens, Sci Transl Med 2013

CAR-T cells Etudes dans les LAL Patients Taux de RC Brentjens, Sci Transl Med 2013 5 adultes 100% Grupp, New Engl J Med 2013 2 enfants Davila, Sci Transl Med 2014 16 adultes 88% Lee, Lancet 2014 20 enfants 70% Maude, N Engl J Med 2014 25 enfants 90% Park, ASH 2014 27 adultes 89% Frey, ASH 2014 12 adultes

Caractéristiques CAR-T cells Efficacité et spécificité Cytotoxicité contre les cellules cibles +++ Faible toxicité contre les cellules/organes normaux déplétion lymphocytaire B Adaptabilité Capacité à générer une réponse variée (en terme d’antigènes, d’acteurs cellulaires) +/- Bonne diffusion Efficacité sur tous les sites du cancer MO, méninges Durabilité Capacité à induire des réponses mémoires ++

Brentjens, Hematology 2012

Remerciements Cliniciens MRD Genetique F. Huguet A. Buzyn N. Boissel S. Leprêtre N. Dhédin A. Huynh MRD K. Beldjord E. Macintyre ML. Boulland JM. Cayuela N. Grardel E. Delabesse B. Shaefer Genetique V. Asnafi R. Ben Abdelali A. Trinquant E. Lengliné A. Touzard C. Callens E. Macintyre M. Lafage V. Lhéritier N. Ifrah H. Dombret