Unité d’hémato-oncologie pédiatrique J.ELHOUDZI CHU Mohammed VI Leucémies de l’enfant Unité d’hémato-oncologie pédiatrique J.ELHOUDZI CHU Mohammed VI 22° journée du syndicat des médecins du secteur libéral de SAFI- 01 Juin 2013

CE QUE NOUS SAVONS…

Qu’est la leucémie? Proliférations clonales et malignes de cellules hématopoïétiques immatures =blastes, bloquées dans leur processus de différenciation, qui envahissent la moelle osseuse puis le sang périphérique et puis de nombreux organes. Insuffisance médullaire quantitative. Urgence diagnostique et thérapeutique

Suite: Ensemble hétérogène de maladies Anomalies génétiques acquises Causes inconnues. LAL +++/ Enfant Plus de 80% de guérison

Suite: 30-35% des cancers de l ’enfant 600 nouveaux cas/an en France 30 cas / an : Marrakech 80% de Leucémies aigues lymphoblastiques Pic d ’incidence: 2-5 ans Sexe-ratio M/F: 1.2/1

Moelle

TYPES DE LEUCÉMIES LAL LAM LMC Autres

FACTEURS DE RISQUE Facteurs Génétiques: très faible nb de cas Anomalies constitutionnelles -Trisomie 21: risque x 10-20 -Maladie de répar. ADN: Fanconi, AT, Bloom -déficit. immunitaires const. Wiscott-Aldrich -syndrome de Schwachman, maladie de Blackfand Cas familiaux -5% de concordance chez des jumeaux monozygotes -20% si premier atteint avant 6 ans origine génétique ou facteur ante-natal?

FACTEURS DE RISQUE 2 Radiations Ionisantes Facteurs environnementaux: Radiations Ionisantes -Explosion atomique: pic d ’incidence = 8 ans -non rapporté après Tchernobyl -non rapporté dans la descendance -minime ou nul après exposition in utero RI dg -périphérie des centrales nucléaires? Pollutions chimiques et industrielles? Champ magnétique? --> Intérêt des Registres (1995 en France)

FACTEURS DE RISQUE 3 Facteurs infectieux: Aucun de spécifique identifié Hypothèse de Greaves : -réponse anormale à une infection banale -survenue successive de 2 évènements -1er évènement génétique anténatal -2ème post natal: lors de la réponse proliférative à l ’infection virale <-> t(12.21) retrouvée sur le sang néonatal chez 6 enfants sur 9 ayant développé une LAL (Ford PNAS1998)

QUANT PENSER À UNE LEUCÉMIE??

Typiquement: Syndrome d’insuffisance médullaire Syndrome tumoral Syndrome infiltratif

Pièges… Cytopénie isolée Douleurs osseuse avec NFS normale Insuffisance rénale.

Consultation au cabinet: Anas, 3ans Boiterie puis refus de la marche NFS: Normale ASLO= 500 Radio standard : Normale Ttt: RAA par corticothérapie Persistance des douleurs après un mois NFS + MO: LA

Comment confirmer ?? NFS: diagnostic dans majorité des cas Cytopénie Blastose périphérique Moelle osseuse: indispensable au diagnostic Cytologie Chimie: Myélopéroxydase, Estérases

Caractéristiques Immunophénotyping Caryotype Biologie moléculaire

Classification FAB/ LAL L1 (60 à 80% des cas): petite cellule à noyau régulier, au nucléole petit et peu visible, à la chromatine finement dispersée et homogène, avec un rapport nucléo-cytoplasmique élevé. L2 (15 à 30% des cas): grande cellule hétérogène à noyau irrégulier, encoché, au nucléole plus volumineux, à la chromatine fine ou en mottes, avec un rapport nucléo-cytoplasmique moins élevé. L3 (1 à 5% des cas): grande cellule homogène très basophile, comportant de nombreuses vacuoles, à noyau régulier, au nucléole volumineux, avec un rapport nucléo-cytoplasmique moyen.

Classification FAB/ LAM M0: indifférenciées M1: myéloblastiques sans différenciation M2: myéloblastiques avec différenciation M3: promyélocytaires,,M3 variant: promyélocytaires M4: myélomonocytaires M4 éosino: myélomonocytaires avec éosinophiles M5 A: monoblastiques sans différenciation M5 B: monoblastiques avec différenciation M6: érythroleucémies M7: mégacaryoblastiques

CE QUE NOUS AVONS APPRIS…

Immunophénotypage Identification des caractéristiques moléculaires d’une cellule à l’aide d’outils immunologiques . En cytométrie de flux multiparamétrique

Marqueurs de différenciation des lymphocytes matures B T NK CD2 + + CD3 + CD5 + CD6 + CD7 + + CD16 + CD56 + CD19 + CD 20 + CD 22 + CD 24 +

Marqueurs d’identification des lignées Lignée B CD79, cμ, cCD22 CD19, CD10, CD20 TdT, CD24

Lignée T CD3, TCR CD2, CD5, CD8, CD10 TdT, CD7, CD1a

Lignée myéloïde MPO, (lysozyme) CD13, CD33, CD65, CD117 CD14, CD15, CD64

Cytogénétique Pas utile au diagnostic Eléments pronostiques+++ Anomalies de nombre ou de structure LAL: Chromosome Phi: t(9;22), LAL 3: t(8;14) LAM: LAM3: t(15 ; 17)(q23 ; q32)- LAM2: (t8 ; 21)(q22;q22) - LAM4 éosino: nv(16) - Anomalies du 11 des LAM5, du 5 ou 7 dans LAM6 LMC: Chromosome Philadelphie

Biologie moléculaire Détecter spécifiquement des anomalies génomiques précises, à l’échelon de la base nucléotidique, avec une sensibilité allant de 1 cellule/1000 à 1/1.000.000 selon les techniques, permettant la détection de cellules anormales à des seuils beaucoup plus bas que les autres techniques . LAL: transcrit BCR/ABL LAM: Mutations gènes : FLT3 ITD, NPM1, CEBPA WT1, FLT3 TKD Maladie résiduelle.

Facteurs pronostiques LAL Age Sexe Taux de GB Type immuno Anomalies cytogénétiques

Facteurs pronostiques LAM Age Taux de GB Type cytologique: les formes M1, M2, M3, M4 éosino.: pronostic plus favorable M5: mauvais pronostic Les anomalies cytogénétiques

Complications précoces Leucostase Syndrome de lyse Compression médiastinale Syndrome cave supérieur Infections Hémorragies Thromboses

Traitement Chimiothérapie +++ Radiothérapie ? Greffe de moelle: Protocole ou après rechute Thérapie ciblée: Acide tout-trans rétinoïque / LAM promyélocytaires Imatinib: LMC

Prise en charge initiale… Chambre protégée, seule. Hospitalisation longue Masque, lavage des mains, surblouse Limitation des visites Voie veineuse centrale Échographie cardiaque pré-thérapeutique Hyperhydratation alcaline Traitement symptomatique.

Urgences… Transfusion si cytopénie. Leucostase Coagulation intravasculaire disséminée Syndrome de lyse tumorale

Historique chimiothérapie: 1948 : aminopterine : 1ères RC 50’- 60’ : CT, 6-MP, VCR, MTX, 60’ : polychimiothérapies 60’- 70’ : prophylaxie du SNC, L-ASP, DNR 70’ : stratification 80’ : Intensification secondaire,, progrès du “supportive care” 90' : prise en compte de la réponse précoce et de la MR 00’ : désescalade ?

Séquelles: Endocriniennes Neuro-psychologiques Cancer et LA secondaires Cardiotoxicité des anthracyclines Infertilite.

CE QUE NOUS DEVRIONS FAIRE… Épidémiologie locale: Registre national des cancers de l’enfant: Projet en étude Protocoles nationaux: à revoir Laboratoires: cytogénétique et biologie moléculaire: MRD, HLA HSCT+++ Thérapie ciblée Travailler en réseau: Projet en étude

Consultation aux urgences: Enfant de 05 ans Cyanose de la face et des extrémités supérieures , Stridor, wheezing. Tirage intercostal Auscultation: râles crépitents + sibilants du coté droit

CAT: Oxygénation Béta2mimétiques Corticothérapie

24h après: Toujours même symptomatologie Radio Thorax:

Examen clinique refait: SPM à 4cm HPM à 14cm

NFS: Hg= 7,4g/dl,, GB=3400,,, Pq=27000 Frottis sanguin: Cellules jeunes à 57% MO: Blastes à 90%

Moralité!!! Ne pas hésiter à refaire le bilan A réexaminer