M. Aie. de 47 à 57 ans Interne Benjamin Amar Service Médecine Interne et Polyvalente/UMIT – Dr Saraux, Dr El Hajj Merci au Dr Bourgou et au Dr N‘Gouffi Hôpital Simone Veil - Eaubonne 06/10/15

Histoire de la maladie - Découverte ATCD : aucun Mode de vie : Gérant de commerce dans les enseignes lumineuses. Tabac 40 PA. OH occasionnel. Pas d'Allergie. HDM : 2006 : dyspnée d'effort, toux chronique sèche, asthénie, perte de 9 kg en six mois. Clinique : Râles base G. Autres systèmes RAS ECP : Radio Thorax : Trame B. épaissie, quelques images interstitielles, et un gros hile gauche Bio : 8300 GB, 15.7gHb, 198000pq, VS 6, créât 86, BHC N, EAL N, Io N. ECG = RAS - Cardio = Test effort négatif Bilan de Pneumopathie Interstitielle ...

Sd Interstitiel - Explorations initiales TDM Thoracique, 2006 : Ganglions médiastinaux, hilaire <= 1 cm ; pas de masse ; pas d'atteinte pleurale ; micronodules sous pleural G; multiples petites images en rayons de miel des 2 bases, périphériques, pouvant correspondre à une fibrose débutante ; épaississement des parois bronchiques ; bronchectasies cylindriques aux bases dans LM et Lingula.

Sd Interstitiel - Explorations initiales FB + LBA + Biopsie, 2006 : Sécrétions sales, épaisses, bilatérales sans autre anomalie. 700 000 cellules/ml , macrophages 94%, Lymph : 1% Eo 3%, PNN 2%, pas de corps ferrugineux, discrète sidérophagie, pas de cellule atypique ni suspecte Asbestose et Mycobactéries négatives Biopsie : Métaplasie malpighienne régulière du revêtement bronchique, et lésion de bronchite chronique sans signe de spécificité ni de malignité.

Interprétation du LBA "Cellularité 700 000" : haut! => N < 200000 => une alvéolite - tabac "Macrophage 94%" : haut! => N [80/90] % - tabac, Histiocytose Langheransienne (non évoquée dans ce contexte) "Eo 3%": Très discrète HyperEo - N < 2% - non significative. "Sidérophages < 5%" : bas ! => N< 30% => Pas d'HIA. "pas de cellules atypiques" INTERET : ORIENTATION ETIOLOGIQUE +++

SD Interstitiel - Explorations initiales , suite EFR, 2006 : Discrète diminution CPT 6.54L soit 95% de la théorique VEMS/CVF = 81% sans amélioration après Beta2 DLCO diminué à 80% avec DLCO/VA = 90. Syndrome Restrictif

Pour Résumer Dyspnée d'effort, toux sèche chroniques, crépitants gauche, perte de poids, chez un tabagique chronique : Bio : RAS Scanner : Syndrome interstitiel bilatéral fibrosant, avec micronodules et rayon de miel à prédominance sous-pleurale EFR : en faveur d'un syndrome restrictif sur fibrose, avec diminution de la DLCO. Tiffenau > 70% LBA : Alvéolite macrophagique : oriente vers une étiologie tabagique, sans argument pour une histiocytose Biopsie : Métaplasie, BCO, pas de cellule suspecte. Quels cadres étiologiques à cette Fibrose Pulmonaire paraissent donc les plus envisageable à ce stade des investigations ?

Orientations à ce stade : Toxicologique : TABAC +++. Pas d'info sur les autres consommations potentielles. Iatrogénique : pas d'ATCD déclaré de prise médicamenteuse www.pneumotox.com Expo Professionnelle et Domestique, PHS : gérant commerce … Héréditaire : non Maladie de Système / Connectivite : pas de plainte Ophtalmo, Rhumato, Dermato, pas de SD Inflam, Rein RAS. Néoplasie : certes AEG mais lésions stables dans le temps - Pas de lésion accessible - Pas de Lymphangite carcinomateuse. Suspicion diagnostique en l'absence d'autre point d'appel : FIBROSE POST TABAGIQUE CAT : Arrêt du tabac, Surveillance clinique et paraclinique au moins trimestrielle.

SUIVI PNEUMOLOGIQUE 2009-2014 Perdu de vue jusqu'en 2009. Au décours : surveillance annuelle sauf nouveaux symptômes. Clinique : stabilité globale avec toux matinale, dyspnée d'effort, hippocratisme digital. Pas de sevrage tabagique. Douleur thoracique à bilan normal en 2009. Episode d'ostéonécrose du genou en 2013. Un épisode de douleur abdominale spontanément résolutif vu au SAU en 2014 ( pas de trace dans le dossier) EFR : CPT 83%, TIF 82%, DLCO 72% , DLCO/VA 93%, => aggravation du syndrome restrictif et des échanges Gaz : pH=7.39, HypO2=77, HyperC02=45 TDM : Stabilité globale, nodules max = 8mm, ADNP max = 11mm => Etiologie probable et incertaine maintenue : TABAC.

Printemps 2015 ... Arthralgie des 2 mains résistante aux AINS et Antalgiques. Pas d'arthrite. EMG : Canal Carpien bilatéral ; synovite Radio : Discarthrose cervicale Echo MS : Défilé thoracique Opéré des 2 CC Persistance des douleurs au décours.

ÉTÉ 2015... Début juin 2015 et durant 1 mois : Pics 39°, frissons, asthénie, sueur nocturne, -4kg, douleur des épaules, des cuisses, des mollets. Pas d'arthrite Bio en ville : GB=8400, dont PNN 5500 , Eo 445, Lymph 1621; Hb : 13g/dL, VGM=90, Plq 219000, ; VS= 70, CRP=185, FR haut à 33, AntiCCP neg, ; avec iono, Pal, TSH, LDH : N. Rhumato en ville : Cortancyl 20 : 1 cp /j Rhumato bis le 9/07 : ni myalgie ni arthralgie sous corticoïde - fievre?

Pour avancer ... Bio 9/07 : GB=9740 dont PNN 7800, Eo 19, Lymph 1300 CRP=100 sous prednisolone 20mg ASAT 1.5N , ALAT 2N, bili N Hb : 12.8g/dL contre 15.2g/dL en 2014, VGM=92 Plq : 308 000, prot 76, CK N, Creat 97µmol/L

Pour Avancer... Toujours... TDM TAP 15/07 : ADNP hilaires, sous-carainaires, médiastinales. Pas de pleuropericardite. Fibrose aux bases, tres nbrx micronodules disséminés dans les 2 champs, d'allure non spécifique. Etage sous phrénique : pas d HSMEG, HBP modérée isolée. EFR : aggravation DLCO. Gaz : pH 7.43 p02 =80 pCo2 =39 Que manque-t-il?

Il manque ... Bilan Autoimmun du 11/07 : C3, C4, FAN, ANTI-DNA,ENA,MYOSITE : neg. CH5O + témoignant d'une réaction inflammatoire en cours, aspécique. Hospitalisation pour bilan global en Pneumologie

Hospitalisation en Pneumologie AEG fébrile, sueur, douleur des membres et des ceintures, sans arthrite. Clinique : Hippocratisme, Crépitants aux bases - RAS par ailleurs. Bio admission : CRP=135, VS = 100, 11200GB, Albu = 30 (prot N depuis 2009) hyperA1 et HyperA2. Calcémie Corrigée, iono, BHC, TP, Rein, LDH, CK, PCT = Neg Bactério : hémoc neg - ECBU : leucocyturie 90000, hématurie 180000, stérile. FB + LBA : Aspect Rosé, discrètement hémorragique, avec rare sidérophage, 144000 C/ml (-), MacroP 80%, Lymph 9%, PNN 9% (+) , Eo 2%. Pas de cellule maligne ni atypique. EFR : aggravation DLCO /VA 77%

Le Tournant Evolutif Insuffisance rénale aigue rapidement progressive avec en 10j : Creat : 65 => 161, MDRD : 69 =>39ml/mn, Leucocyturie 90000, Hématurie 180000. ProtU = 1g/24h. A Noter : pas d'HTA, pas d'œdème, pic fébriles vespéraux. Sd inflammatoire en hausse avec 12000PN et CRP 168, Anémie 11g Quel est-ce phénomène clinico-biologique ?

Orientation diagnostique Sd Glomerulaire ? OUI ! Sd néphrotique pur/impur ? NON ! ( Prot U 1g ) Sd Néphritique / Glomerulonephtite ? OUI, Incomplet ! Phase débutante ... Bilan ?

Examens complémentaires Infectieuse : VIH, VHA, VHB ,VHC, Brucellose Connectivite : pas LED vu le syndrome inflammatoire. Sarcoïdose ? (LBA non en faveur, ECA ?) Cryoglobuline ? Vascularite : ANCA , Anti MPO/anti PR3 PBR ? ANCA>380 et MPO>80

Résultats Infectieux : neg ECA : neg Cryo et FAN: pas faits Pas de PBR vu la clarté des résultats auto immun. ANCA +++ MPO +++ PR3---

Diagnostique... mais nouveau probleme POLYANGEITE MICROSCOPIQUE et FIBROSE PULMONAIRE. Vascularites n'apparaissant pas d'emblée dans les étiologies de pneumopathies interstitielles diffuses... Lien? TTT : Corticoides et Bolus d'Endoxan (Fibrose et vascularite) Initialement aggravation fonction rénale => Echanges plasmatiques x 3/smn Surveillance rapprochée. Dernière Créat = 210.

Fibrose Pulmonaire et Vascularite à ANCA [1][2][3] Coexistence reconnue depuis les années 1990. Seulement études rétrospectives et séries de cas. Hommes, Fumeurs, 65/70 ans. FP : Rayons de miel >> autres lésions interstitielles. DLCO [40,60] ANCA anti-MPO >> ANCA anti PR3. Donc : PAM >> GAP. Il existe aussi des associations aux vascularites sur connectivite [1] . [1] = "Review Of the case control studies on ANCA-Associated Lung Fibrosis", Hidehiro Yamada , Japan. 2013. Seminars in respiratory and critical care medicine [2] = "Pulmonary Interstitial Fibrosis as a presenting manifestation in ANCA PAM", Greg M.,Canada,2003 CHEST [3] = "Antineutrophil cytoplasmic antibody-positive conversion and microscopic polyangiitis development in patients with idiopathic pulmonary fibrosis", ​Kagiyama N1, BMJ Open Respir Res. 2015 Jan 9;2(1)

Hypothèses Physiopathologiques FP puis Vascularite avec Ac+ (délai de 4 à 5 ans) >> Vascularite avec FP passée inaperçue >> FP + vascularite concomitante L’incidence d’une séroconversion à ANCA est plus importante dans une population avec Fibrose que dans la population générale [4] Lien indéterminée, mais 3 hypothèses basées sur analyses histologiques et biologiques: [1][4] Poussées d'HIA répétées, infraclinique, engendrent une fibrose. Action directe des anticorps anti MPO. La FP déclenche directement la séroconversion.

FP et V - suite [1][2] ANCA initiaux élevés, est plutôt reconnu comme prédicateur de survenue de vascularite. [1] La présence d’un FR au moment du diagnostique annonce plus certainement une séroconversion [3] Taux de mortalité toujours élevé : 60% à 5 ans, mais pas d'affirmation claire ni tranchée concernant le meilleur pronostic entre : FP / ANCA + , FP/ANCA - , FP / vascularite +, FP/vascularite - . [1] = "Review Of the case control studies on ANCA-Associated Lung Fibrosis", Hidehiro Yamada , Japan. 2013. Seminars in respiratory and critical care medicine [2] = "Pulmonary Interstitial Fibrosis as a presenting manifestation in ANCA PAM", Greg M., Canada,2003 CHEST

Facteurs pronostic Une FP chronique avec rayons de miel répond moins aux immunosuppresseurs. que FP subaiguë avec verre dépoli. [1] Insuffisance respiratoire chronique, perte de poids initiale, induction thérapeutique par corticoide seul [4] La présence d’anti PR3 [3] Un taux d’ANCA élevé au moment du diagnostic [1] [4] = "PF in ANCA : series of 49p; and review of litterature" , Comarmond C. , Baltimore, 2015.  Medicine

Perspective thérapeutique Actuellement, en cas de Vascularite a ANCA : Induction par corticoïde, puis association Endoxan ou Rituximab selon les lésions associées. Si gravité : échange plasmatique. Traiter par corticoïdes des patients présentant une FPI ANCA + tant au diagnostique que par séroconversion n'empêche pas de manière significative ( simple tendance) de développer une vascularite type PAM. [3] Pourquoi ne pas induire d'emblée par corticoïdes + immunosuppresseurs, ce qui améliorerait le pronostic ? [4] [3] = "Antineutrophil cytoplasmic antibody-positive conversion and microscopic polyangiitis development in patients with idiopathic pulmonary fibrosis", ​Kagiyama N1, BMJ Open Respir Res. 2015 Jan 9;2(1) [4] = "PF in ANCA : series of 49p; and review of litterature" , Comarmond C. , Baltimore, 2015.  Medicine

En pratique PROPOSITION RETENUE : diagnostique de PF => recherche ANCA [1] Voir recherche répétée. Intérêt : surveillance précoce des manifestations de vascularite Hypothèse : thérapeutique immunosuppressive plus précoce ? Meilleur pronostic ?