Méthotrexate et psoriasis en pratique Dr François Launay Service de Dermatologie de l’Hôpital Purpan le 20 octobre 2006 1

Méthotrexate Immunosuppresseur utilisé depuis 1952 dans le psoriasis Surveillance et modalités de prescription à bien connaitre Pourquoi l’utiliser : Formes graves Retentissement psychosocial important 3

Méthotrexate : Mode d’action Analogue de l’acide folique  inhibition de la synthèse des purines (dihydrofolate réductase) Affinité de la DHFR : MTX > acide folique  en cas de toxicité aigue : antidote = acide folinique Effet antiprolifératif (cellules à renouvellement rapide) et immunosuppresseur par cytotoxicité sur Ly-T, Cellules Langerhans Inhibition de production d’IL8  diminution chimiotactisme des PNN

Méthotrexate : pharmacocinétique Biodisponibilité orale = 87% ; IM = 80% Absorption orale variable, liaison réversible à l’albumine (50-70%) Demi-vie de 10 à 27 heures Élimination principalement (50 à 90%) rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire  Bonne corrélation clairance créatinine/clairance MTX Métabolite photosensibilisant

Méthotrexate : Indications dans le psoriasis Indication validée par une AMM : Formes sévères de psoriasis : En plaques Pustuleux Érythrodermique

Faut-il utiliser le méthotrexate ? OUI NON

Méthotrexate et psoriasis : Bénéfices Réponse maximale en 8 à 12 semaines Une rémission partielle (PASI 75) est obtenue chez 60% des patients et une rémission complète (PASI 90) chez 40% aux doses de 15 à 25 mg /semaine. Amélioration significative de la qualité de vie

Efficacité comparative des traitements systémiques du psoriasis (% de patients avec 75% d’amélioration du PASI)

Méthotrexate et psoriasis : risques Myélosuppression : thrombopénie, leucopénie, anémie (nadir 7 à 10 jours). Peut être fatale. Fibrose hépatique avec cirrhose Ulcérations muqueuses, cutanées, nausées, diarrhées, entérite hémorragique Pneumopathie d’hypersensibilité Ostéoporose Risques liés à l’immunosuppression (infections et cancers) Tératogénicité

Méthotrexate : Facteurs de risque de toxicité hématologique Age élevé Insuffisance rénale Interactions médicamenteuses : triméthoprime, aspirine, AINS, plus de 5 co-thérapies Déficit en acide folique (macrocytose) Infection

Méthotrexate : bilan pré-thérapeutique Vérifier l’absence de contre-indication : Grossesse, allaitement, insuffisance rénale, hépatopathie évolutive, infection évolutive, déficit immunitaire, ulcère gastro-duodénal évolutif, éthylisme chronique, cytopénie sanguine. Vérifier l’absence d’interactions médicamenteuses : Trimethoprime, sulfamides, AINS, aspirine, probénécide, phénytoine, thiazidiques Examen clinique complet et frottis cervical chez la femme Biologie : Hémogramme plaquettes, albumine, transaminases, phosphatases alcalines, créatinine, sérologie hépatite B, hépatite C

Méthotrexate : mise en route du traitement Traiter une carence éventuelle en acide folique (Spéciafoldine 5 mg /j) Débuter par une dose test de 5 à 10 mg en une prise (Novatrex cps à 2.5 mg) Réaliser une NFS à J7 et ne donner la deuxième dose que si NFS normale Toujours associer une supplémentation en acide folique (Spéciafoldine 1cp/j 6 jours sur 7) Grande prudence chez le sujet très âgé.

Méthotrexate : stratégie thérapeutique et surveillance Posologie dans le psoriasis : 10 à 30 mg en 1 prise par semaine (toujours le même jour) Au bout de 3 à 4 mois, quand la rémission est obtenue, diminuer progressivement les doses jusqu’à obtenir la dose d’entretien la plus petite. Ré-évaluer le traitement tous les 6 mois à 1 an Surveillance clinique et biologique : NFS, transaminases, 1 fois par semaine le premier mois Puis 1 fois par mois ensuite Créatinine tous les 3 mois

Méthotrexate et Ponction Biopsie Hépatique : le problème Recommandée par les guidelines américaines depuis 1970 Basée sur des observations de cirrhose hépatique non diagnostiquées de façon précoce par la biologie mais : Observations anciennes mal documentées Ère pré hépatite virale Ère pré-supplémentation en acide folique Alcool, dose élevée La biopsie hépatique est un acte non anodin Morbidité : 0.02-10% Mortalité : 0.01 à 0.1% La pratique de la PBH a été abandonnée en Rhumatologie

Recommandations de l’American Academy of Dermatology : Patient sans FDR hépatique : 1ère biopsie après 1-1.5g Répéter les biopsies hépatiques tous les 1.5g en cas d’absence d’anomalie du bilan hépatique Si dose cumulée > 4g réitérer les biopsies tous les grammes Patients avec FDR hépatique : réaliser une biopsie hépatique entre 2-4 mois après début du MTX et la renouveler tous les 500 mg-1000 mg

Méthotrexate et Ponction Biopsie Hépatique : la tendance Plus de PBH préalable au traitement Éliminer les facteurs de risque d’atteinte hépatique Hépatite virale Alcool (pas plus de 1 verre par jour) Supplémenter en folates Dosage des transaminases et du propeptide du procollagène III (1/6 mois) : bonne valeur prédictive d’atteinte hépatique sous méthotrexate Fibroscanner : intérêt de sa validation pour les fibroses hépatiques non virale C

Cas clinique I Madame Ginette M, 72 ans que vous suivez pour un psoriasis se présent à la consultation pour des ulcérations de ses plaques de psoriasis qui sont douloureuses. Vous avez initié un traitement par Novatrex, 4 cps à 2.5 mg 1 fois par semaine il y a 10 jours. Mme M n’a pas bien compris et a pris le traitement tous les jours. Elle n’a pas réalisé la NFS de contrôle car son médecin traitant était en vacances et elle a perdu votre ordonnance. La NFS réalisée en urgence montre : GB : 1.2 K/uL, HT : 32%, Pl : 75K/uL

Ulcérations cutanées : un signe précoce de toxicité du méthotrexate

Conduite à tenir Stopper le traitement par Méthotrexate Folinate de calcium (Lederfoline) : toutes les 6 heures pendant 4 jours IV (dose en fonction de la dose de methotrexate, mg par mg) A poursuivre tant que le taux sanguin de methotrexate est >0.01uM

Cas Clinique II Mr Gérard G, 51 ans est traité par Methotrexate depuis plusieurs années à la dose de 25 mg /semaine. Il consulte pour une asthénie et un amaigrissement de 4 kgs évoluant depuis 2 mois. L’examen montre des adénopathies cervicales, axillaires et inguinales d’apparition récente Une biopsie ganglionnaire montre un aspect de lymphome à grandes cellules B , CD20+ et CD30+ EBER-1 + en hybridation in situ

Lymphoproliférations EBV associées à l’immunosuppression Décrites initialement chez les transplantés Observées rarement dans le traitement des maladies auto-immunes Lymphoproliférations B (>90%), associées à l’EBV, grandes cellules, immunoblastes, polymorphes Peuvent régresser spontanément à l’arrêt de l’immunosuppression