Management of Refractory Epilepsy Reference Center for Refractory Epilepsy Laboratory for Clinical and Experimental Neurophysiology Management of Refractory Epilepsy Alfred Meurs, MD, PhD RCRE Department of Neurology University Hospital Ghent BELGIUM 24.09.2013

Epidémiologie Prévalence mondiale: 5 - 10 / 1000 Nombre de patients: +/- 50 millions Nouveaux cas d’épilepsie / an 40-100 / 100.000 Nombre de patients au Rwanda ~ 60.000 - 100000

Traitement des Epilepsies bût = contrôler les crises sans effets secondaires indésirables premier choix: médicaments antiépileptiques (MAE’s)

Médicaments antiépileptiques Na+-channel blockers fenytoïne (Diphantoïne) carbamazepine (Tegretol) oxcarbazepine (Trileptal) lamotrigine (Lamictal) lacosamide (Vimpat) GABA-enhancing drugs vigabatrin (Sabril) tiagabine (Gabitril) diazepam (Valium) clonazepam (Rivotril) clobazam (Frisium) phenobarbital (Gardenal, Luminal)

Médicaments antiépileptiques Ca2+-channel blockers gabapentine (Neurontin) pregabaline (Lyrica) ethosuximide (Zarontin) SV2A binding levetiracetam (Keppra) Multiple mechanisms acide valproique (Depakine) topiramate (Topamax) zonisamide (Zonegran)

Utilization des MEA’s initié après deuxieme crise non-provoquée premiere monothérapie (start low, go slow) deuxieme monothérapie Voorbije 10-15 jaar: bijna exponentiele toename in aantal beschikbare AED’s. polythérapie

Résultats avec MAE’s 470 pts (27 % idiopathique, 29 % symptomatique, 45 % cryptogène) 1e MAE: 47 % contrôlés 2e MAE: 14 % contrôlés à partir du 3e MAE: 3 % contrôlés totale : 64 % contrôlés symptomatique ou cryptogène: 40 % non-contrôlés idiopathique: 26 % non-contrôlés Kwan & Brodie, NEJM 2000

Résultats avec MAE’s Kwan & Brodie, NEJM 2000 Not seizure free Seizure free with second AED Seizure free with first AED Not seizure free Seizure free with third AED 15% 50% 30% 4% Kwan & Brodie, NEJM 2000

Epilepsie Réfractaire Définition de l’ILAE: “failure of adequate trials of two tolerated and appropriately chosen and used AED schedules (monotherapy or combination) to achieve sustained seizure freedom” réfractaire = pharmacorésistante ~ 30 % de tous les patients (25.000 patients au Rwanda) Kwan et al., Epilepsia 2009

Epilepsie Réfractaire ? suspicion d’épilepsie, crises non-contrôlées après avoir essayé 2 MAE’s causes: compliance ? bien expliquer le θ monothérapie limiter no doses par jour interrogatoire taux sangains

Epilepsie Réfractaire ? suspicion d’épilepsie, crises non-contrôlées après avoir essayé 2 MAE’s causes: - compliance ? - diagnostique fautif ?

Diagnostique fautif Peuvent ressembler à une crise épileptique: - syncope convulsive crise psychogène non-épileptique parasomnie - cataplexie - AIT - migraine

 Diagnostique fautif traitement de crises généralisées traitement de crises focales

“Appropriately chosen” seizure type 1st line 2nd line avoid pGTCS clobazam, LTG, LEV, VPA, TPM VPA (LTG, CBZ, OXC) absence clobazam, clonazepam,LEV, TPM, ZNS CBZ, GBP, OXC, PHT, PGB, TGB, VGB ethosuximide, VPA, (LTG) myoclonic clobazam, clonazepam, piracetam, ZNS VPA, (LEV, TPM) CBZ, GBP, OXC, PHT, PGB, TGB, VGB tonic CBZ, GBP, OXC, PGB, TGB, VGB VPA LTG, (rufinamide, TPM) atonic CBZ, GBP, OXC, PGB, TGB, VGB VPA LTG, (rufinamide, TPM) focal CBZ, clobazam, GBP, LTG, LEV, OXC, VPA, TPM (LCM, PB, PHT, PGB, TGB, VGB, ZNS) CBZ, LTG (LEV, OXC, VPA) +/- generalisation Based on NICE Guidelines 2012 www.nice.org.uk

Epilepsie Réfractaire ? suspicion d’épilepsie, crises non-contrôlées après avoir essayé 2 MAE’s causes: - problème de compliance ? - diagnostique fautif ? - épilepsie réfractaire

Epilepsie Réfractaire Options thérapeutiques pour épilepsie réfractaire: continuer traitement avec MAE’s – diminishing returns chirurgie – résection / déconnection neurostimulation (VNS, DBS) régime

Epilepsie Réfractaire Options thérapeutiques pour épilepsie réfractaire: continuer traitement avec MAE’s – diminishing returns chirurgie – résection / déconnection neurostimulation (VNS, DBS) régime

MAE’s pour Epilepsie Réfractaire Schiller & Najjar, Neurology 2008 478 pts, 707 essays avec nouveaux MAE’s LTG (250), TPM (193), GBP (33), CBZ (31), VPA (16) suivi ≥ 18 mois apres initiation MAE Patienten die aanvallen blijven vertonen ondanks een adequate behandeling met antiepileptica lijden aan refractaire epilepsie Refractaire epilepsie komt voor bij 30% van alle epilepsie patienten. Bij dergelijke patienten is een diagnostische en therapeutisch uitwerkingen in een gespecialiseerd epilepsiecentrum aangewezen. De behandelingsopties voor patienten met refractaire epilepsie bestaan uit proefbehandelingen met nieuw ontwikkelde antiepileptica, epilepsie chirurgie en neruostimulatie. seizure freedom = no seizures since AED intro or for last 12 months > 50 % reduction = SF in last 3m / SF in 3m before AED intro

MAE’s pour Epilepsie Réfractaire 478 pts # echecs avec MAE’s probabilité contrôle des crises 1 2-5 6-7 62 % 42 % 16 % 0 % probabilité > 50 % reduction fréquence des crises 85 % 69 % 47 % 31 % Schiller & Najjar, Neurology 2008

MAE’s pour Epilepsie Réfractaire M. Brodie, G. Bamagous and Patrick Kwan; Epilepsia 0 (Abst. 3.199 ), 2009

Epilepsie Réfractaire Facteurs prédictifs pour épilepsie réfractaire:  fréquence des crises initiale  durée de l’ épilepsie épilepsie focale abnormalitée structurele (> congenitale) EEG anormal Kwan & Sander, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004

Epilepsie Réfractaire Options thérapeutiques pour épilepsie réfractaire: continuer traitement avec MAE’s – diminishing returns chirurgie – résection  curatif en 50 – 80 % des cas

Epilepsie Réfractaire Candidats pour chirurgie résective: épilepsie focale et réfractaire toutes les crises viennent de la même région du cerveau resection dans cette region est possible Sélection de bons candidats nécessite un bilan préchirurgical, effectué par une équipe multidisciplinaire bien entrainée

Bilan Préchirurgical Bût = localisation de la zone épileptogène des zones indispensables = cortex éloquent

Bilan Préchirurgical Phase 1 (non-invasif): interrogatoire & examen physique enregistrement des crises par vidéo-EEG radiologie optimale (IRM 3T, fMRI, FDG-PET, SPECT) examen neuropsychologique Phase 2 - 3 (invasif): test Wada enregistrement des crises par vidéo-EEG invasif

Interrogatoire & Examen Physique historique de l’ épilepsie – antecedents description des crises habituelles (debut)

Vidéo-EEG Enregistrement simultané d’EEG et vidéo durant les crises

Vidéo-EEG 28

Vidéo-EEG 29

Vidéo-EEG est-ce qu’il s’agit bien d’épilepsie? de quel type d’épilepsie s’agit il et est-ce qu’on a bien choisi les médicaments antiépileptiques ? localisation de la zone épileptogène (ictal onset) basé sur la corrélation entre altérations électrographiques et cliniques durant les crises

Vidéo-EEG invasif

Vidéo-EEG invasif

Radiologie Optimale IRMf 3T MRI FDG-PET

Radiologie Optimale identification de lésions structurelles (IRM, PET, …) – zone épileptogène localiser cortex éloquent (IRMf motricité, sensibilité, vision, langage, mémoire)

Localisation des zones éloquentes - IRMf: moteur, sensibilité, langage, mémoire, visuel … - test de Wada: langage et mémoire

localisation de la zone épileptogène interrogatoire & examen vidéo-EEG (non-invasif ± invasif) radioilogie (IRM, PET, SPECT, MRS) neuropsychologie MEG localisation de la zone épileptogène FOCALE MULTIFOCALE / GEGENERALISEE radiologie (IRMf) test de WADA mapping fonctionnelle (invasif) proximité zones éloquentes ? NON OUI NOUVEAUX MAE’s NEUROSTIMULATION (SNV, DBS) REGIME CHIRURGIE DECONNECTIVE CHIRURGIE RESECTIVE

Key Messages 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s

Key Messages 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s echec 2-3 MAE’s: probabilitée de succes MAE’s 

Key Messages 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s echec 2-3 MAE’s: probabilitée de succes MAE’s  chirurgie = meilleurs résutats dans le θ d’épilepsie réfractaire

Key Messages 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s echec 2-3 MAE’s: probabilitée de succes MAE’s  chirurgie = meilleurs résutats dans le θ d’épilepsie réfractaire bilan préchirurgical nécessite une équipe multidisciplinaire & une infrastructure avancée

Key Messages 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s echec 2-3 MAE’s: probabilitée de succes MAE’s  chirurgie = meilleurs résutats dans le θ d’épilepsie réfractaire bilan préchirurgical nécessite une équipe multidisciplinaire & une infrastructure avancée alternatives: continuer MAE’s, neurostimulation, régime

Merci