Pharmacologie et thérapeutiques UE 2.11 IFSI 1ère année Pharmacodynamie F. Bengeloun – déc. 2015

Pharmacologie Pharmacodynamie Pharmacocinétique Action du médicament sur l’organisme Action de l’organisme sur le médicament

pharmaceutique solide Ex comprimé PA dans une forme pharmaceutique solide Ex comprimé Désintégration Libération PA en particules PA dans les tissus Dissolution Distribution Absorption PA en solution Ex solution injectable PA dans le sang Récepteur Elimination Réponse PA éliminé Phase Biopharmaceutique Phase Pharmacocinétique Phase Pharmacodynamique

Définition La pharmacodynamie, décrit les effets qu'un principe actif produit sur l'organisme (bénéfices ou effets secondaires). C'est l'étude détaillée de l'interaction entre un récepteur et une substance active. Lors de cette étape, la substance active quitte le système sanguin pour diffuser jusqu'au site d'action dans l'organe cible et se combine avec un récepteur, une enzyme ou une structure cellulaire quelconque pour provoquer la réponse.

Action substitutive Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme Défaut de synthèse : insuline chez le patient diabétique, dopamine (L dopa), facteurs antihémophiliques chez l’hemophile Défaut d’apport : vitamine D (rachitisme), vitamine B12 (anémie de Biermer). Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause.

Actions non spécifiques Action grâce à des propriétés physico-chimiques Pas d’affinité pour les récepteurs de l’organisme Action physiques Charbon actif : Adsorption de gaz (ballonnements) Laxatifs osmotiques Alginates (Gaviscon*) : formation d’un gel surnageant la surface du contenu gastrique Action chimique Antiacides (Maalox*) : neutralise l’excès d’acide chlorhydrique de l’estomac Protamine : molécule basique qui capte les molécules acides (héparine) = antidote pour neutraliser ces anticoagulants

Les différentes actions spécifique du principe actif Action sur une enzyme Action au niveau des récepteurs Ex : aspirine, Inhibiteur de la transcriptase reverse du VIH Ex : morphiniques, inhibiteur de la recapture de la sérotonine MEDICAMENT Action sur les synthèses des macromolécules ADN, ARN, protéines Action sur un phénomène de transport Ex : inhibiteur calcique Ex : antibiotiques, anticancéreux

Action sur la synthèse de macromolécules Antibiotiques : Action sur le métabolisme de la bactérie Inhibition de la synthèse du peptoglycane de la paroi bactérienne. La paroi déficiente laisse passer l’eau dans le milieu intra bactérien : action bactéricide (ex : béta- lactamines – Amoxicilline) Inhibiteur compétitif de l’acide tétrahydrofolique (enzyme de la synthèse des acides nucléiques) : action bactériostatique car ralentissement de la synthèse des acides nucléiques (ex :cotrimoxazole = Bactrim*) Inhibiteur de la fonction de l’ADN : formation de complexe avec l’ADN qui ne peut plus être lu : action bactéricide (ex : métronidazole = flagyl*)

Action des antibiotiques

Action sur la synthèse de macromolécules Anticancéreux : lésion sur les cellules en voie de division Action directe en - s’intercalant sur l’ADN - fixant un radical sur l’ADN Action indirecte : substance chimique proche de l’acide nucléique qui sert de leurre et empêche la transcription

Action sur les canaux membranaire ou les transports ioniques Certains médicaments agissent sur ces transports ioniques (canaux, pompes ou transporteurs) Diurétiques thiazidiques : inhibition du cotransport Na+/K+/Cl- => élimination de Na+ et ainsi de l’eau Digitaliques : inhibition de la pompe Na+ => augmentation de la concentration intracellulaire en Na+ et Ca++ => augmentation de la concentration Intracellulaire Ca++ => augmentation puissance des contractions cardiaques Digoxine*

Action sur les transports ioniques Inhibiteurs de la pompe à protons

Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène sont fréquemment en jeu dans les mécanismes d’action des médicaments. Ex : Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase qui assure la synthèse de l’acide mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme d’action principal des statines).

Ex : Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle d’oxydo-reduction de la vitamine K (base du mécanisme d’action des anti-coagulants oraux).

Action sur une enzyme

Action sur une enzyme Blocage de l’enzyme par un inhibiteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme) Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse) Potentialiser l’action du substrat Diminuer l’action du produit de réaction

Action sur une enzyme Stimulation de l’enzyme par un inducteur enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme) Diminuer l’action du substrat Augmenter l’action du produit de réaction Ex : Les statines, médicaments hypocholestérolémiants inhibent la HMG-CoA-réductase, enzyme indispensable à la synthèse du cholestérol

Mécanisme d'action de l'aspirine L'aspirine agit comme un donneur de groupe acétyle (-CH3-CO-) et est transformée en acide salicylique, principal métabolite. Il y a formation d'une liaison covalente, et donc blocage irréversible de l'enzyme. Conséquence du caractère irréversible de l'inhibition Le blocage de l'enzyme présente dans les plaquettes sanguines entraîne une abolition de la production de Thromboxane A2. Les plaquettes sont incapables de synthétiser une nouvelle enzyme => effet antiagrégant plaquettaire très puissant, (≈ 8 à 10 jours). effet protecteur à l'égard du système cardiovasculaire. à trop fortes doses, risque hémorragique.

Action au niveau des récepteurs Les récepteurs sont des protéines membranaires ou intracellulaires capables de reconnaître et de fixer de façon spécifique des médiateurs (ou ligands) endogènes (adrénaline, dopamine, GABA…) ou exogènes(médicaments) => Cible principale des médicaments La fixation du médiateur déclenche une réponse pharmacologique obtenue par l’intermédiaire d’un amplificateur et d’un effecteur (ex : protéines G). Un même organe peut renfermer des récepteurs différents dont la stimulation aura des effets physiologiques variés.

Interaction avec un récepteur Différents types de récepteurs : récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui permet le transfert d’informations à l’intérieur de la cellule) récepteurs couplés à une enzyme récepteurs couplés aux canaux ioniques récepteurs nucléaires, ….. Pour chaque récepteur il existe un ligand endogène ( ex : Récepteur cholinergique = Acétylholine ; Récepteur dopaminergique = Dopamine …) Médicament doit ressembler au ligands endogènes pour avoir une activité

Interaction avec un récepteur La liaison est: spécifique : un seul type de ligand peut se fixer en fonction de la configuration spatiale du récepteur réversible : liaison faible saturable : nombre de récepteurs limités (action identique si saturation des récepteurs) Notion d’affinité : capacité à un ligand à pouvoir se lier à son récepteur Notion de sélectivité Une substance est dite sélective pour un récepteur : si elle présente une affinité plus élevée pour le récepteur en question par rapport à d’autres récepteurs (plus faible Kd) Si elle induit un effet donné (secondaire à la stimulation du récepteur) à une dose (ou une concentration) plus faible que les autres effets engendrés par cette même substance par la stimulation d’autres récepteurs Remarques : * La sélectivité est relative * Une substance peut se fixer à plusieurs récepteurs

Interaction avec un récepteur Développement des agonistes et antagonistes Agonistes-antagonistes beta-adrénergiques Agonistes-antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques) Antagonistes des récepteurs H1 et H2 de l’histamine Morphiniques : agonistes des récepteurs aux enképhalines Curares : blocage de la transmission neuro- musculaire

Mode d’action des médicaments Effet antagoniste : le médicament bloque le récepteur en se liant à la place du neuromédiateur mais sans entrainer de stimulation du récepteur Effet agoniste : le médicaments a un effet semblable à celui du médiateur et stimule le récepteur pour entrainer le même effet que celui du médiateur Inhibiteur de recapture : La drogue empêche la recapture du neurotransmetteur, qui reste toujours actif

Agoniste / antagoniste

Effet antagoniste Effet agoniste Ex. Curare (antagonistes de l ’acétylcholine). Antipsychotiques (antagonistes de la dopamine). Effet agoniste Ex. Opiacés se fixent sur les récepteurs des endorphines et agissent de la même façon. Se trouvent dans les circuits de la douleur et de la régulation des émotions = bien-être et euphorie.

Inhibiteurs du recaptage Cocaïne et amphétamines = inhibiteur de la recapture de la dopamine. ISRS (Prozac) = inhibiteur de la recapture de la sérotonine

Inhibition du recaptage par la cocaïne Dopamine Inhibition du recaptage par la cocaïne Récepteurs de la dopamine

Neuromédiateurs De nombreux médicaments interagissent avec les récepteurs des neuromédiateurs physiologiques (adrénaline, Noradrénaline, sérotonine…) Les neuromédiateurs = composés chimiques libérés par les neurones agissant sur d'autres neurones ou, plus rarement, sur d'autres types de cellules (ex : cellules musculaires)

Neuromédiateurs Les neuromédiateurs sont stockés au niveau de l'élément présynaptique dans des vésicules. Le contenu de ces vésicules est libéré dans l'espace synaptique au moment de l'arrivée d'un potentiel d’action (stimuli). Là, les molécules diffusent vers les récepteurs. Selon la nature du neurotransmetteur, la réponse sera un potentiel postsynaptique inhibiteur ou excitateur s'opposant à, ou favorisant respectivement la naissance d'un potentiel d'action dans le neurone postsynaptique.

La synapse Synapse = point de « connexion » entre deux neurones 1 mm3 de substance grise du cortex peut contenir 5 milliards de synapses.

La synapse

Fonctionnement d’une synapse Dépolarisation de la membrane du bouton synaptique Libération par exocytose du neurotransmetteur dans la fente synaptique Le neurotransmetteur se fixe sur son récepteur sur le neurone postsynaptique La fixation du neurotransmetteur provoque l ’ouverture de canaux ioniques

Le canal à sodium s ’ouvre lorsque le neurotransmetteur se fixe sur le récepteur.

Les principaux neuromédiateurs les monoamines : sont synthétisées à partir d'un acide aminé : - Les catécholamines sont dérivées de la tyrosine : Dopamine, adrénaline et noradrénaline - La sérotonine (5-HT) qui dérive du tryptophane Le GABA dérivé de l’ acide glutamique L’histamine dérivée de l‘histidine les endorphine : molécules similaires aux opiacés les acides aminés : glycine... les substances chimiques diverses : acétylcholine, adénosine... NB : Plusieurs maladies mentales sont peut-être dues à des disfonctionnements synaptiques.

Sérotonine Localisation Muqueuse gastro-intestinale (plus de 80 %) Plaquettes SNC Métabolisme  Elle est fabriquée à partir du tryptophane (acide aminé) Récepteurs  5-HT 1 à 3

Sérotonine Après libération : captée par des récepteurs postsynaptiques recaptée par des récepteurs présynaptiques  recaptée par des neurones (ou des plaquettes) par l'intermédiaire d'un transporteur membranaire sélectif SERT  dégradée par la monoamine oxydase MAO 

Comportement alimentaire Sérotonine Neurone à sérotonine Agressivité Sommeil Comportement alimentaire Comportement sexuel Migraine Dépression

Effets anorexigène Orexigène antidépresseur Bronchospasme Agoniste Antagoniste anorexigène   antidépresseur analgésie (anti-douleur) vasoconstriction ou vasodilatation selon le récepteur Orexigène Bronchospasme Vasoconstriction anti-émétique

Indications Agonistes dépression et anxiété : clomipramine ANAFRANIL*, fluvoxamine FLOXYFRAL* douleurs : amitriptyline LAROXYL* migraine (agonistes 5-HT1) : sumatriptan IMIGRANE* Antagonistes migraine (antagonistes 5-HT2) : dihydroergotamine SEGLOR* anorexie : cyproheptadine PERIACTINE* vomissements : ondansétron ZOPHREN* ischémie périphérique : naftidrofuryl PRAXILENE*

Dopamine Localisation voies et récepteurs « D » pancréas, rein Métabolisme  la DA ne franchit pas la BHE (DA centrale formée in situ) inactivation de la DA : C.O.M.T. : catéchol-ortho-méthyl-transférase M.A.O. : mono-amine-oxydase Récepteurs  D1 D2

Dopamine Max = 0,3 % des cellules du cerveau Mais rôle majeur  => motricité et psychisme Quand certains de ces neurones sont détruits, on voit apparaître une akinésie et les tremblements caractéristiques de la maladie de Parkinson. Un excès de dopamine dans certaines régions du cerveau, est à l’origine des symptômes délirants associés à la schizophrénie Le phénomène de frisson parfois ressenti lors de l'écoute de musique est dû à la sécrétion de dopamine

Dopamine La dopamine est le précurseur de l’adrénaline et de la noradrénaline. Les personnes ayant un taux élevé de dopamine auraient davantage tendance à poursuivre des conduites dites « à risque » ou à rechercher ces situations (dont l'usage de « stupéfiants », les jeux de hasard ou les paris) Le système dopaminergique est difficile à étudier, car les effets de la DA peuvent être attribués à la noradrénaline à laquelle elle donne naissance.

Dopamine

Effets Agoniste Antagoniste Vomissements  prolactinémie  débit cardiaque  l’agressivité  prolactinémie Catalepsie (perte momentanée de la contractilité volontaire des muscles)

Indications Agonistes maladie de Parkinson : L-dopa ex : MODOPAR* , SINEMET* Hyperprolactinémie ex : PARLODEL*, BROMOKIN* état de choc ex : DOPAMINE* perf I.V. Antagonistes neuroleptiques : schizophrénies, états délirants aigus ou chroniques, troubles neurologiques divers (syndrome de Gilles de la Tourette, tics de l’enfant…) ex : HALDOL*, TERCIAN* Antiémétiques ex : MOTILIUM*, PRIMPERAN*

Drogue et neurone dopaminergique Le plaisir procuré par la drogue provient de son interaction avec les neurones dopaminergiques au niveau cérébrale Il y a augmentation de la libération de dopamine dans toutes ces structures. La plupart des produits agissent au niveau de la synapse entre le neurone dopaminergique et sa cellule cible. Nicotine Opioïdes Cannabis Amphétamine Cocaïne Amphétamine

Drogue et neurone dopaminergique Alcool : blocage de la monoamine oxydase responsable de la dégradation de la dopamine Amphétamines : augmentation de la libération de dopamine et blocage de sa recapture Cannabis : augmentation de la libération de dopamine (faible) Cocaïne : blocage de la recapture Nicotine : stimulation des récepteurs nicotiniques présents à la surface du neurone dopaminergique Opiacés : inhibition des neurones GABAergiques inhibant les voies dopaminergiques.

Système nerveux sympathique et parasympathique Le système nerveux autonome se divise en système nerveux sympathique et parasympathique Les fibres du SN sympathique se distribuent dans la quasi-totalité des viscères et exercent leurs effets par l’intermédiaire de la noradrénaline L’adrénaline s’intègre au SN sympathique Le SN parasympathique exerce ses effets par l’intermédiaire de l’acétylcholine

Système nerveux sympathique Le SN sympathique intervient dans les situations d’urgence, en aigu Ce système est vasoconstricteur, cardio-accélérateur, bronchodilatateur, pupillodilatateur et hyperglycémiant L’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine sont des médicaments « sympathomimétiques » qui activent les récepteurs adrénergiques. Ils sont employés pour augmenter le débit cardiaque et/ou la pression artérielle L’activation chronique du SN sympahique est toujours délétère (HTA, auto-aggravation insuffisance cardiaque…)

Système sympathique

Système nerveux parasympathique Il contrôle les activités involontaires des organes, glandes, vaisseaux sanguins Le système parasympathique utilise l’acétylcholine et est responsable du ralentissement de la fréquence cardiaque, de l'augmentation des sécrétions digestives et de la mobilité du tractus gastro-intestinal. Il intervient dans certains phénomènes pathologiques, tels les évanouissements, les diarrhées, vomissements, larmes….

Système parasympathique

Système nerveux sympathique et parasympathique

Adrénaline - Noradrénaline La noradrénaline et l’adrénaline sont des catécholamines L’adrénaline est essentiellement synthétisée dans la glande médullosurrénale (adjacente au rein) Tyrosine → L- dopa → dopamine → noradrénaline → adrénaline

Adrénaline - Noradrénaline Métabolisme  Inactivation par la M.A.O. et la C.O.M.T. Récepteurs  récepteurs adrénergiques alpha : 1 et 2 récepteurs adrénergiques bêta : 1 et 2 Les récepteurs β sont situés au niveau du système nerveux périphérique : les β1 se situent essentiellement dans le cœur et les β2 dans le poumon.

Agoniste alpha (alpha-stimulant) EFFETS INDICATIONS contraction de la pupille (myosis) hypotension, bradycardie contraction utérine vasoconstriction relaxation du tube digestif glaucome ex : PROPINE* choc cardiovasculaire ex : NORADRENALINE*

Agoniste béta (béta-stimulant) EFFETS INDICATIONS bêta-1  fréquence cardiaque bêta-2 bronchodilatation, vasodilatation relaxation de l’utérus et de la vessie asthme ex : VENTOLINE* menace d’avortement ex : SALBUMOL*

Antagoniste alpha (alpha-bloquant) EFFETS INDICATIONS - hypotension orthostatique hypertension artérielle ex : MINIPRESS* troubles de la miction ex : XATRAL*

Antagoniste béta (béta-bloquant) EFFETS INDICATIONS  fréquence cardiaque vasoconstriction des petits vaisseaux bronchoconstriction Hypoglycémie hypertension artérielle ex : AVLOCARDYL* insuffisance cardiaque chronique ex : KREDEX* infarctus du myocarde traitement de fond de la migraine

Acétylcholine Localisation : Tous les organes périphériques Système nerveux central Jonctions neuromusculaires reliant les motoneurones aux muscles squelettiques. Métabolisme : Inactivée par la cholinestérase Récepteurs : récepteurs nicotiniques (stimulés par la nicotine présente dans le tabac) et muscariniques (stimulés par la muscarine, extraite d’un champignon). La stimulation de ces récepteurs induit de nombreux effets végétatifs : bradycardie, sécrétion salivaire et des muqueuses, sudation, vasodilatation périphérique, augmentation du péristaltisme intestinal et myosis.

Acétylcholine Sur le plan fonctionnel : neurotransmetteur excitateur très répandu qui déclenche la contraction musculaire et stimule l’excrétion de certaines hormones. Dans le système nerveux central : impliquée dans l’éveil, l’attention, la colère, l’agression, la sexualité et la soif. On pense que l’acétylcholine intervient dans les processus de la mémoire.

Acétylcholine

Cholinomimétique (Agoniste) EFFETS INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS -  tonus et péristaltisme intestinal -  pression intra-oculaire -  sécrétions - bronchoconstriction Bradycardie Muscles : excitateur (muscles striés) ou inhibiteur (muscle cardiaque ) - constipation sévère ex : PROSTIGMINE* - glaucome ex : GLAUCOSTAT* - maladie d’Alzheimer ex: ARICEPT*, REMINYL* (inhibiteurs de la cholinestérase) - Asthme - Maladie de Parkinson

Anticholinergique (Antagoniste) EFFETS INDICATIONS CONTRE-INDICATIONS  pression intraoculaire sécheresse buccale constipation rétention d’urine tachycardie confusion mentale syndrome extra-pyramidal dû à la maladie de Parkinson ou aux neuroleptiques ex : AKINETON*, ARTANE*, LEPTICUR* antispasmodique (manifestations spasmodiques et/ou douloureuses au niveau du tube digestif, des voies biliaires et urinaires) ex : VISCERALGINE* Glaucome Adénome prostatique

Histamine Localisation muqueuse gastrique poumons hypothalamus, neurones : dans les mastocytes, les PN basophiles Métabolisme  histamine formée dans le mastocyte (granule) histamine formée à partir de la L-histidine libération par mécanisme immuno-allergique Récepteurs  H1 H2 H3 couplés aux protéines G

Histamine L’HA se trouve aussi bien dans le système nerveux central que dans les cellules du tissu conjonctif et les mastocytes. On ne connaît pas le rôle précis de l’HA au niveau du système nerveux central. On pense qu’elle intervient dans la régulation de l’éveil et de l’appétit. La sédation et la prise de poids sont proportionnelles à la capacité d’un antidépresseur ou un antipsychotique de bloquer les récepteurs de l’HA.

Histamine : effets pharmacologiques Périphérique : Contraction des fibres lisses (poumon et intestin) Tachycardie Effet secrétagogues gastriques Centraux : Anorexie Analgésie, sédation, sommeil Hypothermie

Histamine

Agoniste H1 EFFETS INDICATIONS - Bronchoconstriction - Tachycardie   - Tachycardie - Anorexie - vertige de Ménière, insuffisance vasculaire cérébrale ex : SERC*

Antagoniste H1 (antihistaminique H1) EFFETS INDICATIONS prévention des réactions immuno-allergiques anti-émétique sédation rhume des foins, rhinites, urticaires aigus ex : VIRLIX*, ZYRTEC* mal des transports ex : NAUTAMINE* Hypnotiques ex : THERALENE*

Antagoniste H2 (antihistaminique H2) EFFETS INDICATIONS  sécrétions gastriques ulcère gastro-duodénal ex : AZANTAC*, TAGAMET*

Merci pour votre attention…