Optimisation de la Prise en Charge Médicale : Enjeux Pharmacologiques Gilles Peytavin CHU X Bichat-Cl Bernard Paris - France Journée Scientifique 27 juin 2008

Introduction Pas sûr d’être le bon interlocuteur pour traiter du sujet… Déficit majeur de Laboratoires de Pharmacologie, Connaissance indirecte du terrain, Collaborations avec IMEA, IRD, ANRS et….Solthis Relation avec les collègues spécialistes (cliniciens, virologues, ONG…) Participation à des essais cliniques….mais souvent a posteriori….. File active importante de patients africains…..à Paris ! Réseau de questions/réponses via internet : qualité d’un générique, doses d’EFV en association à RFP, interaction entre ARV et argile, doses pour un patient de 19 ans et 25kg, durée de stabilité d’un flacon pédiatrique ouvert de Viramune, prolongation de la durée de péremption d’un stock de 20000 boites d’un ARV qui périme dans 2 mois…. G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008

Enjeux Pharmacologiques Faible représentation des PED dans les essais cliniques Génériques/Stabilité Observance PK Plasma/Buvards Relations PK-PD Grossesse/Pédiatrie Interactions Pharmacogénétique G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008

Qualité des génériques Cueillette systématique d’unités, Contrôle simple et indépendant : Identification du fabricant, Numéro de lot, Dates de fabrication et de péremption, Uniformité de Masse, Uniformité de Dosage, Mesure des concentrations plasmatiques chez les patients, Relevé des conditions de conservation. Souvent de bons résultats mais variabilités +++ ! Limites : évaluation du rôle des excipients ? Tests in vitro ? G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008

Exemple des génériques de LPV/r 4% 84% 100%  Essais in vitro de « puissance chimique » non discriminants !! Garren KW, 2nd International Workshop on HIV Treatment, Pathogenesis and Prevention Research in Resource-Poor Settings May 20–23, 2008 • Dakar, Senegal

Stabilité à différentes températures des formulations de d4T et ddI 20 40 60 80 100 120 4 25 35 45 55 Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4 Température (°C) Solution de ddI pendant 8 semaines (% restant / contrôle à 4°C) 20 40 60 80 100 120 4 10 15 25 35 45 55 3 jours Semaine 1 Semaine 2 Semaine 4 Semaine 8 Température (°C) Solution de d4T pendant 8 semaines (% restant / contrôle à 4°C) La stabilité des ARV au cours du temps est étudiée à différents niveaux de température lors d’une exposition de 8 à 11 semaines en comparant par rapport à un contrôle à 4°C Lockman S., CROI 2005, Abs. 668

Essai clinique Triomune Seven batches of study treatment were dispensed. compared with expected doses, median (range) concentrations of the three components were NVP 96% (89–100), d4T 89% (84–96), and 3TC 99% (91–103). Plasma drug concentrations were available at W2 (n=56), W4 (n=56), and W24 (n=50). Only 2 patients presented (at both W2 and W4) with NVP, d4T, and 3TC plasma concentrations less than the LOQ. Adequate NVP plasma concentration (3,400 ng/mL) was reached by 79% (95% CI 66–88) of patients at W2, 93% (83–98) at W4, and 84% (71–93) at W24. Overall median plasma concentration of NVP was 5,008 ng/mL (range <50–19,122) and those measured 12 h after last drug intake were 16 ng/mL (<10–107) for d4T and 172 ng/mL (12–890) for 3TC.

Résultats de dosages plasmatiques d’ATV dans l’étude REYADAK/IMEA031 (1) 40 patients infectés par le VIH, recevant ATV 400 mg qd (+3TC+ddI) Concentrations plasmatiques (C24H) d’ATV à S4 et S24, Détermination par CLHP couplée à une détection Ultraviolette (LOQ  30 ng/mL), Parmi les 77 C24H d’ATV mesurées : 35 inexploitables pour intervalle de temps < Tmax (phase d’absorption) nécessitant une modélisation PK plus complexe et Nb d’échantillons plus important pour exploitation PK, 42 C24H d’ATV compatibles avec une interprétation, Parmi les 42 C24H d’ATV mesurées et interprétables : 8 C24H d’ATV < 30 ng/mL (7 patients), suggérant : soit des difficultés d’observance sur la dernière prise, soit des problèmes d’absorption intestinale (interaction avec les modificateurs de pH gastriques type argiles, IPP etc.).

Résultats de dosages plasmatiques d’ATV dans l’étude REYADAK/IMEA031 (2) 4000 100 200 300 400 500 600 700 800 900 ATV C24H (ng/mL) Parmi les 34 C24H d’ATV mesurées, détectables et interprétables chez 24 patients : Médiane (IQR) = 185 ng/mL (96-407), CV(%) interindividuel = 181%, 10 patients ont 2 mesures, Extrêmes : < 30-3999 ng/mL 16 C24H < 150 ng/mL (47%) Au total, 57% C24H d’ATV (<150 ng/mL et <30 ng/mL) sont considérées comme inefficaces à S4 et/ou S24 (sans TDF associé) C24H Efficace de 150 ng/mL (BMS) Mentions légales REYATAZ (Etude BMS089) C24H = 120 ng/mL CV  109% (n= 13 patients infectés par VIH)

Relation PK – Observance

Dried blood spots Process Centrifugation 5 min, 20°C 3000 rpm Blood Sampling + Air dried for 1 hour at room temperature 50 µL of plasma sample on each spot Deposit on filter paper Dissolution (500µL drug-free human plasma + 500µL water) + Vortex-mixing  each DPS in small pieces LLE + HPLC-UV Typical chromatogram of IDV (16.1 min) and its internal standard (19,8 min) of an extracted human plasma sample (150 ng/mL) from an HIV-infected patient Peytavin G et al, Abstr WeFo0305, IAS 2005, Rio, Bra

Stability studies of IDV DPS (500 and 1000 ng/mL) 0 % 100 % Room Temp (1 hour) n = 10 40°C (1 hour) 50°C 60°C 70°C % of IDV recovery 95.0% 95.7% 94.0% 93.8% 94.5% No statistical difference was found between the IDV recovery (%) at different temperatures. Peytavin G et al, Abstr WeFo0305, IAS 2005, Rio, Bra

TDM in Malian patients: relationship between IDV concentration in DPS and in plasma 1800 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 IDV plasma concentration (ng/mL) IDV DPS concentration (ng/mL) R2 = 0,9976 (n = 35 pairs) At W48, IDV Cmin = 458 ng/mL (Median) Plasma samples were considered as concordant after two months of storage in Bamako (p<0,001). Mean CV on IDV DPS = 18% (n = 35 patients x 5 DPS) Mean Recovery of IDV DPS = 89% Peytavin G et al, Abstr WeFo0305, IAS 2005, Rio, Bra

Interactions médicamenteuses Complexes, Intriquées, Inattendues, Réciproques, Difficilement prévisibles, etc. Antirétroviraux  Antirétroviraux, Antirétroviraux  Alimentation, Antirétroviraux  Médications locales, Antirétroviraux  Argile, Antirétroviraux  Antituberculeux, Antirétroviraux  Antipaludiques, etc. G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008

Interactions entre MVC, ETR, RAL et DRV/r   ETR MVC  RAL DRV/r 1 2 G Peytavin - Journée Scientifique 27 juin 2008

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EFV + ddI tablets + 3TC (QD) EFV + ddI-EC (QD) + d4T (BID) IMEA 011 & 012 studies Name IMEA 011 IMEA 012 Country Senegal Study Prospective, Pilot, Open label, One arm Inclusion Period Nov 1999 to March 2000 June 2000 to April 2001 Patients 40 HIV-1 infected & naïve Objectives Efficacy, Safety and Adherence Virological endpoints % Plasma HIV-1-RNA < 500 & < 50 cp/mL at M6 Triple Drug Therapy EFV + ddI tablets + 3TC (QD) EFV + ddI-EC (QD) + d4T (BID) Plasma PK M1, M6, Follow up M3, M6, M9, M12, M15, M18 The different characteristics of the two studies are presented in this Table. These studies were both conducted in Senegal. They were prospective, pilot, open label and one arm studies. They were consecutive studies: inclusion periods were from November 1999 to March 2000 and from June 2000 to April 2001, for IMEA-011 & IMEA-012, respectively. Both studies enrolled 40 HIV-1-infected patients and VIH-2 were excluded. The objectives were to evaluate the efficacy, safety and adherence of two regimens of a triple drug therapy. The primary and secondary virological endpoints were the % of patients reaching a plasma HIV-1-RNA below 500 cp/mL and 50 cp/mL at M6, respectively. Both regimens contained EFV (600 mg QD) associated with a backbone of two nucleoside analogues ddI tablets + 3TC in a once daily dosing or ddi-EC + d4T in a bid dosing. EFV plasma concentrations were determined at M1 and M6. Peytavin G et al, IWCPHT, Lisbon 2006

6% < 1,100 ng/mL or no sample available Inter-patient variability of EFV plasma concentrations between M1 and M6 2 4 6 8 10 12 14 EFV Plasma Conc at M1 5 15 20 25 30 35 EFV Plasma Conc at M6 R2 = 0.532; p < 0.001 M W 18% ≥ 4,000 ng/mL (n = 12/68 M1-M6 pair) There is also a good statistical correlation between EFV plasma concentration at M1 and M6. Only 6% of the population had a pair M1-M6 of EFV plasma concentrations below 1,100 ng/mL and 18% ≥ 4,000 ng/mL. Again there is no difference between Men and Women in the distribution of EFV plasma concentrations. 6% < 1,100 ng/mL or no sample available (n = 5/80 M1-M6 pair) Peytavin G et al, IWCPHT, Lisbon 2006

Relation PK – Résistance (1) Dose unique de NVP (200 mg QD) à l’accouchement Cressey et al, Abstr B1351, IAC 2004

Relation PK – Résistance (2) Predictive factors associated with NVP-R mutations. In univariate analysis, two factors were associated with the identification of NVP-R mutations: the maternal plasma viral load and the plasma NVP concentration. Indeed, the risk for presenting NVP-R mutations was three times higher for each 1 log increase of plasma viral load (odds ratio [OR], 3.1; 95%CI, 1.00–13.28; P 0.02) and for each 100-ng/ml increase of plasma NVP concentration (OR, 1.24; 95% CI, 1.05–1.50; P 0.01 In the final multivariate model, these two factors remained associated with the selection of NVP-R mutations: adjusted OR of 3.4 (95% CI, 1.0–12.1; P 0.05) for the plasma viral load at inclusion and adjusted OR of 1.3 (95% CI, 1.1–1.6; P 0.006) for the plasma NVP concentration at day 2.

« MicroHAART » Hill A, IWCPHIVT Roma 2004

Steady state d4T plasma pharmacokinetic results (Median (IQR), 11 patients) 100 200 300 400 500 600 700 d4T 40 mg d4T 30 mg Cmax (ng/mL) p=0.004 600 1000 1400 1800 2200 2600 d4T 40 mg d4T 30 mg AUC0∞(ng h/mL) p=0.003 200 300 400 500 600 700 800 d4T 40 mg d4T 30 mg Cl/F (mL/min) p=0.03 A reduction of 25% of d4T doses led to a decrease in AUC and Cmax by 31% and 44%, respectively, Clearance of d4T was significantly increase with the dose reduction suggesting an accumulation of d4T at the higher dose, t1/2 = 1.9 hrs (1.5-2.4) vs 2.1 hrs (1.8-2.3); p=0.42, Pharmacokinetic parameters were similar to historical data previously described (Skowron et al, JAIDS 2004). Peytavin et al, 8th IWCPHIVT, Budapest, 2007

Tous les patients pour leur participation. Remerciements Tous les patients pour leur participation. Et : CESAC, Bamako, Mali Pitié-Salpétrière Hospital, Paris France Bichat-Cl Bernard Hospital, Paris France