Psychopharmacologie des troubles psychotiques Dr Tin Ngo-Minh, FRCPC Psychiatre, Équipe du Suivi Intensif Hôpital Pierre-Janet tinngo-minh@ssss.gouv.qc.ca

Objectifs Énumérer les classes de médicaments employés pour le traitement des troubles psychotiques. Expliquer les diverses options de prescription d'antipsychotiques, notamment : comprimés, préparations à désintégration rapide administrées par voie orale, liquides, préparations à action prolongée administrées par voie intramusculaire. Décrire la différence entre les antipsychotiques typiques et atypiques quant à leur mécanisme d’action. Décrire les effets secondaires métaboliques associés aux antipsychotiques et les besoins de surveillance qui en découlent. Décrire le recours à des anticholinergiques pour traiter les effets secondaires des antipsychotiques. Décrire les symptômes extrapyramidaux observés en rapport avec l’emploi d'antipsychotiques. Décrire le tableau clinique et la prise en charge de la dyskinésie tardive. Décrire le tableau clinique et la prise en charge du syndrome malin d'antipsychotiques. Expliquer les indications d’emploi de la clozapine et la surveillance nécessaire lorsque l’on administre ce médicament.

Objectifs du traitement Alléger des symptômes, Prévenir des rechutes, Traitement des pathologies comorbides, Aborder des problèmes psychosociaux.

Classes de médicaments Antipsychotiques Anxiolytiques (benzodiazepines) Antidépresseurs Stabilisateurs de l’humeur (Thymorégulateurs)

Traitement selon le diagnostic Troubles psychotiques primaires: Schizophrénie Trouble schizophréniforme Trouble psychotique bref Trouble délirant Folie à deux Maladie affective Maladie Affective Bipolaire Dépression majeure avec caractéristiques psychotiques Psychoses liées à l’utilisation de substances Intoxication à une substance “Trouble psychotique induit par une substance”  Antipsychotiques essentiellement En adjuvant: benzo, stabilisateur de l’humeur  Stabilisateur de l’humeur ou antidépresseur avec un antipsychotique  Laisser reposer le patient… antipsychotique ou benzo en PRN pour une courte durée (Haldol, ativan)

Traitement symptômatique Traitement selon le diagnostic Traitement symptômatique  avec faible dose d’antipsychotique (Haldol 0,5-2mg BID PRN, Risperdal) en plus du traitement environnemental  avec faible dose d’antipsychotique (Risperdal); si démence à corps de Lewy (iAChE: Rivastigmine)  Avec n’importe quel antipsychotique Délérium Lié à une condition médicale ou idiopatique Délérium 2e sevrage (alcool, benzo, barbiturique) Démences*** “Avec délirium” ou “avec idées délirantes” Troubles anxieux PSTD avec “flashbacks”, hypervigilance & méfiance TOC avec obsessions bizarres Sx psychotiques liés une affection médicale Épilepsie, néoplasmes, maladies SNC, endocrinien (addison, cushing, hypo/hyper thyroidie - parathyroidie), toxicité métaux lourds, maladie de Wilson, lupus cerebritis, etc Trouble de la personnalité Groupe A (paranoide, schizoide, schizotypique) et TPL

***Antipsychotiques et démence April 2005: FDA Public Health Advisory: Deaths with Antipsychotics in Elderly Patients with Behavioral Disturbances

Schizophrénie: Traitement par antipsychotique Essentiel: en 1 an: 27% qui continuent le traitement rechutent vs 64% qui ont pris le placebo: RR 0.40 *1 75% des patients stables qui arrêtent leur Rx rechutent en 6-24mois *2 Contrôle les symptômes psychotiques Réduit la vulnérabilité aux rechutes Durée de traitement Minimum 2ans après 1er épisode; 5ans si 2épisodes *1 Leucht 2012: Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis *2 Andreason 2006, Introductory textbook of psychiatry *3 Clinical Practice Guidelines Treatment of schizophrenia Can J of Psychiatry, 2005

Circuits dopaminergiques Nigrostriatal1,2 Contrôle des mouvements SEP Mesocortical1,2 Associé avec la cognition et la motivation Mesolimbique1,2 Alogie Affect restreint Avolition Sx négatifs Associé à la mémoire, aux émotions et aux comprtements1 Tuberoinfundibulaire1,2 Contrôle la sécrétion de prolactine Hyperprolactinémie Délires Hallucinations Désorganisation de la pensée Désorganisation du comportement Sx positifs Provient du cours anglophone! Four well-defined dopamine pathways are illustrated on this slide. The neuroanatomy of these pathways within the CNS may explain both the therapeutic effects and the side effects of antipsychotic agents. The mesolimbic pathway is thought to be involved in behavior related to pleasurable sensations and the powerful euphoria of drugs of abuse, as well as delusions and hallucinations of psychosis. The mesocortical pathway may play a role in mediating the negative and cognitive symptoms of schizophrenia. The nigrostriatal pathway is part of the extrapyramidal nervous system and is believed to control movement. The tuberoinfundibular pathway controls prolactin secretion.1,2 Positive symptoms include distortions in:2 Thought content (eg, delusions) Perception (eg, hallucinations) Language and thought process (eg, disorganized speech) Self-monitoring of behavior (eg, grossly disorganized or catatonic behavior) Negative symptoms of schizophrenia include:2 Alogia (ie, poverty of speech) Affective flattening (ie, reduction in range and intensity of emotional expression) Avolition (ie, diminished goal-directed behavior) 1. Kandel ER et al. Principles of Neural Science. 3rd ed. St. Louis, MO: Elsevier; 1991. 2. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2000. Kandel ER et al. Principles of Neural Science. 3rd ed. St. Louis, MO: Elsevier; 1991. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2000.

Principes de traitement: pharmacologie Rémédier aux symptômes positifs: Diminuer l’hyperactivité dopaminergique à la voie mésolimbique Rémédier aux symptômes négatifs et cognitifs: Activer l’hypoactivité dopaminergique à la voie mésocorticale

Classification des antipsychotiques 1ère génération Chlorpromazine (Largactil) Haloperidol (Haldol) Loxapine (Loxapac) Fluphenazine (Modecate) Flupenthixol (Fluanxol) Zuclopenthixol (Clopixol) Perphenazine (Trilafon) Pipotiazine (Piportil) Antipsychotique D2 Antipsychotiques « classiques », « typiques »

Classification des antipsychotiques 2ème génération Clozapine (Clozaril) Olanzapine (Zyprexa) Quetiapine (Seroquel) Risperidone (Risperdal) Paliperidone (Invega) Ziprasidone (Zeldox) ……………………………………………………………………………….… Asenapine (Saphris) Lurasidone (Latuda) 5-HT2 Antipsychotique D2 Antipsychotiques « atypiques »

Antipsychotique de 2e génération ou « atypique » Par définition: blocage 5TH2a > blocage D2 Blocage 5TH2a  augmentation de la dopamine Cliniquement: Moins de SEP Moins d’hyperprolactinimie Sauf pour le risperdal (le pire de tous les antipsychotique) Efficacité pour les Sx négatifs Possibilité d’efficacité pour la SZ résistante Mais plus de problèmes métaboliques…

Aripiprazole (Abilify) Classification des antipsychotiques 5-HT2 3ème génération Aripiprazole (Abilify) Antipsychotique D2 AP AP Agoniste partiel de la dopamine ≈ 30%

Choix d’un antipsychotique Personnaliser le traitement selon Efficacité chez l’individu: la réponse Effets secondaires: la tolérance Observance Rothschild 2010, Evidence based Guide to antipsychotic medications

La réponse clinique Affinité et l’activité intrinsèque sur le site d'action (pharmacodynamie) Concentration du médicament au site d'action (pharmacocinétique) Absorption Distribution Métabolisme Elimination La biologie sous-jacente du patient. Génétique Âge Maladie et les Mx comorbides Environnement

Efficacité des antipsychotiques Cibles thérapeutiques Importante Symptômes positifs Symptômes thymiques Agitation et des comportements agressifs Modérée Comportements suicidaires Modeste Symptômes négatifs Médiocre Symptômes cognitifs Rothschild 2010, Evidence based Guide to antipsychotic medications

Activité sur les récepteurs en résumé Blocage des récepteurs de la Dopamine (D2): Amélioration des Sx positifs > SEP; >Prolactine Blocage des récepteurs de la Sérotonine (5ht2A): Amélioration des Sx positifs et négatifs, < SEP, < prolactine Blocage des récepteurs α-adrénergiques: Hypotension orthostatique, chutes Blocage des récepteurs de l’Histamine: Gain de poids, somnolence Blocage des récepteurs Muscariniques: < SEP Blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as Hades, dry as a bone, the bowel and bladder lose their tone, and the heart runs alone

Antipsychotiques Doses Moyennes Dose Maximale Particuliarités: S: sédation M: problèmes métaboliques Risperdal (Risperidone) Risperdal CONSTA IM Paliperidone (Invega) Invega SUSTENNA IM 2-6mg 25-50mg q2sem 3-9mg 50-100mg q4sem 8-10mg 75mg q2sem 12mg 150mg q4sem S: moyen M: moyen Prolactine +++ “Le plus typique des atypiques”: SEP Zyprexa (Olanzapine) 10-30mg 40mg S: beaucoup M: beaucoup Seroquel (Quetiapine) 400-800mg 800mg M: moyen/beaucoup Clozaril (Clozapine) 250-500mg 900mg Agranulocytose, myocardite, épilepsie Abilify (Aripiprazole) Abilify Maintena IM Activation: 2-10mg Blocage D2 important: 15-30mg 30mg 300-400mg q4sem S: pas du tout M: peu/pas Activateur Insomnie et anxiété en début de tx Zeldox (Ziprasidone) 80-160mg 160mg Rx doit être pris avec 500Kcal Latuda (Lurasidone) 40-120mg Nausée/akathisie Rx doit être pris avec 350Kcal Saphris (Asenapine) 5-10mg SL 20mg S: moyen/beaucoup Mauvais gout; sous linguale, ne doit pas manger ou boire pendant 10min. Ne doit pas avaler la salive x 3min

Diverses options de prescription En comprimé… En comprimé à désintégration rapide Risperdal « M-Tab » Zyprexa « Zydis » Saphris En liquide Risperdal IM à action prolongé q2-4semaines Disponible chez presque tous les AP de 1ere génération 2e génération: Risperdal « Consta »; Invega « Sustenna » 3e génération: Abilify Maintena IM à action immédiate (30 minutes) 1ère gen: tous. Le plus utilisé: Haldol IM 2e gen: Zyprexa IM

Contention chimique pour patients agités Typiquement: Haldol: Femme: 2,5mg – 5mg PO/IM q4h PRN Homme: 5-10mg PO/IM q4h PRN Ativan (en combinaison avec haldol): 1 mg – 2mg PO/IM q4h PRN Cogentin 1-2mg PO/IM BID PRN Zyprexa zydis 5-10mg po Q6H PRN

Traitement IM et adhérence…

Risque d’hospitalisation Même lorsque les périodes durant lesquelles le patient ne prend pas son médicament sont courtes, elles accroissent considérablement le risque d’hospitalisation auquel il est exposé Évaluation du programme Medicaid de la Californie (n > 4000 patients) 4 *** p < 0,0001 3 *** p < 0,0001 Risque d’hospitalisation 2 ** p = 0,0042 Analyses of large databases show that even small gaps of missing medication substantially increases the odds of hospitalisation compared to patients who have not compliance gaps. In this analysis of a California Medicaid database, 10 days missing the medication doubled the odds of hospitalisation, 30 days tripled it and more than 30 days were associated with an almost 4 times higher odds of hospitalisation. Reference and Abstract: Weiden PJ, et al. Partial compliance and risk of rehospitalization among California Medicaid patients with schizophrenia. Psychiatr Serv. 2004 Aug;55(8):886-91. OBJECTIVE: The objective of this study was to evaluate the relationship between compliance with an antipsychotic medication regimen and risk of hospitalization in a cohort of California Medicaid patients with schizophrenia. METHODS: Compliance behavior was estimated by using a retrospective review of California Medicaid pharmacy refill and medical claims for 4,325 outpatients for whom antipsychotics were prescribed for treatment of schizophrenia from 1999 to 2001. Compliance behavior was estimated by using four different definitions: gaps in medication therapy, medication consistency and persistence, and a medication possession ratio. Patients were followed for one year and had an average of 19.1 dispensing events. Logistic regression models using each compliance estimate were used to determine the odds of hospitalization. RESULTS: Risk of hospitalization was significantly correlated with compliance. With all definitions, lower compliance was associated with a greater risk of hospitalization over and above any other risk factors for hospitalization. For example, the presence of any gap in medication coverage was associated with increased risk of hospitalization, including gaps as small as one to ten days (odds ratio [OR]=1.98). A gap of 11 to 30 days was associated with an OR of 2.81, and a gap of more than 30 days was associated with an OR of 3.96. CONCLUSIONS: This study showed a direct correlation between estimated partial compliance and hospitalization risk among patients with schizophrenia across a continuum of compliance behavior. 1 n = 327 n = 1710 n = 1166 n = 1122 0 jour 1-10 jours 11-30 jours  30 jours Nbre de jours durant lesquels le patient n’a pas pris son traitement sur une période de 1 an **p < 0,005; ***p < 0,0001 Weiden, et coll. 2004 9

Définition de International Diabetes Federation Syndrome métabolique Définition de International Diabetes Federation Clozapine Olanzapine Quetiapine Asenapine Risperidone Paliperidone Halopreridol Ziprasidone Aripiprazole Latuda L'association d'une série (3) des facteurs de risque dangereux de crise cardiaque: le diabète et pré diabète > 6,1mmol/L l'obésité abdominale ♂: >100cm ♀: >88cm la dyslipidémie ♂: HDL<1.1 TG > 1.7mmol/L ♀: HDL<1.3 TG > 1.7mmol/L l'hypertension artérielle >140/90mmHg 41% des patients SZ non traité. Cause inobservance thérapeutique. Clinical Antipsychotic Trials for Intervention Effectiveness (CATIE) Lieberman 2005

Prise en charge du syndrome métabolique Surveillance, psycho-éducation et changement du Rx si possible Contrôle: Début 4 semaines 8 12 Trimestriel Annuel Histoire (familiale et personnelle) + Poids - IMC Tour de taille Pression artérielle Glycémie à jeun Cholestérol

Symptômes extrapyramidaux (SEP) Syndrome parkinsonien (15-31%): « TRAP »: Tremblement, Rigidité, Akinésie et instabilité Posturale Tremblement lent et fin à la fois intentionnel et repos En général se présente durant les 3 premiers mois Acathésie (13-48%) Impatiences motrices et l’incapacité à rester immobile: demander si le patient est capable de s’asseoir devant la télévision sans bouger… Cause beaucoup d’anxiété, insomnie En général se présente durant les 2 premiers mois Dystonie aiguë (2 à 30% - études avec AP typiques) contractions involontaires soudaines et prolongées des muscles; les patients se plaignent de crampes En général se présente durant les 5 premiers jours; chez les jeunes hommes musclés

Symptômes extrapyramidaux (SEP)

Symptômes extrapyramidaux (SEP)

Symptômes extrapyramidaux (SEP) Stahl’s Essential psychophamacology 2008

Prise en charge des effets extrapyramidaux Syndrome parkinsonien: Diminuer la dose d’antipsychotique si possible. Utilisation des Rx antiparkinsonien Anticholinergique: benztropine « Cogentin » 1-2mg po/IM BID PRN benzodiazépines à fables doses: ativan 1mg po TID PRN Akathésie: bêta bloquants propranolol 10-30mg po BID/TID Changement d’antipsychotique Dystonies aigues: Rx antiparkinsonien (anticholinergique) ou benzo administré par voie intramusculaire

Dyskinésie tardive Mouvements involontaires, répétitifs et sans finalité particulièrement des muscles du visage et de la bouche: protrusion de la langue, clin d’oeil, grimaces, etc. Causé par le blocage à long terme des récepteurs dopaminergiques  hypersensibilisation des récepteurs dopaminergiques Présentation tardive (>90 jours) et symptômes importants= non réversible Risque: 5%/année d’utilisation d’AP typiques; 0,5%/année AP atypiques Traitement Le meilleur traitement est la prévention Minimiser la dose d’antipsychotique Changer d’antipsychotique: Clozapine/Olazapine Vitamine E? tetrabenazine « nitoman »? **une petite partie des patients peuvent avoir des symptômes similaires reliés au retrait d’antipsychotique: Dyskinésie de retrait**

Dyskinésie tardive Stahl’s Essential psychophamacology 2008

S&S de la dyskinésie tardive http://www.youtube.com/watch?v=FUr8ltXh1Pc Femmes âgées, d’origine africaines, avec symptômes affectifs sont plus à risque

SMN: Syndrome malin des neuroleptiques Caractérisé par : fièvre, rigidité musculaire sévère, débalancement du système nerveux autonome et délirium Progression fulminante ou insidieuse Plupart des cas associés aux AP typiques (haldol) Incidence: Estimations variant entre 0,01% et 3% des patients traités avec médication neuroleptiques 2 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes Habituellement de 3 à 9 jours après l’introduction de l’AP

SMN: Présentation clinique Syndrome malin des neuroleptiques (SNM) SMN: Présentation clinique Progression des symptômes: Altération de l’état mental (agitation à coma) (précède autres signes dans 80%) Rigidité musculaire, tremblements et roue dentée Hyperthermie Dysfonction autonomique (tachycardie, diaphorèse, TA labile, arrhythmies) Complications: Insuffisance rénale aigue, respiratoire, rhabdomyolyse possibilité de CID, mort (8/53)* Laboratoire: Élévation des CPK Myoglobinurie Leucocytose (10 000 à 40 000/mm3) Élévation de l’azotémie et de la créatinine, atteinte rénale, hypovolémie et débalancements électrolytiques *Levenson 1985. Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry

SMN: Critères diagnostics Syndrome malin des neuroleptiques (SNM) SMN: Critères diagnostics Un diagnostic de SMN est suggéré lorsqu’un patient répond aux 3 critères majeurs ou à 2 critères majeurs et 4 critères mineurs (critères de Levenson et al.)3 Critères majeurs: Fièvre Rigidité musculaire Élévation des CPK Critères mineurs: Tachycardie Tension artérielle anormale Altération de l’état de conscience Diaphorèse Tachypnée Leucocytose

SMN: Traitement Urgence: traitement avec hydratation, arrêt immédiate de la médication, compresses froides Transfert aux soins intensifs si grave Quelques Rx possibles mais effets mitigés Strawn 2007. Neuroleptic Malignant Syndrome. Am J Psychiatry

La Clozaril « Clozapine »

Clozaril: indications Maladie résistante aux Rx Absence de réponse thérapeutique par suite de l’essai approprié de deux antipsychotiques de classe différente Comportements agressifs persistants. Comportements suicidaires persistants. Toxicomanie comorbide. Effets secondaires spécifiques : Agranulocytose : 0,7 % - surtout durant les 6 premiers mois 3,2% fatal chez les pt qui développent l’agranulocytose Convulsions : 5% (si dose > 600mg) Myocardite : 0,1% Silolorrhée Problèmes métaboliques, effet anticholinergique +++, α- adrénergiques, histaminique…

Clozaril: suivi nécessaire 1) Surveillance hématologique - FSC : Code vert, (globules blancs >3500/ mm3 et neutrophiles absolu >2000/ mm3) : Une fois / semaine pour les premiers six mois Une fois / deux semaines pour les deuxièmes six mois. Une fois / quatre semaines par l’après. Code jaune, (globules blancs >2000/ mm3 et neutrophiles absolu >1500/ mm3) : Deux fois / semaine. Code rouge, (globules blancs <2000/ mm3 et neutrophiles absolu <1500/ mm3) : Arrêt du Rx Une fois / jour. 2) Signes d’infection…? 3) Adhérence au traitement: risque à recommencer abruptement le traitement 4) Suivi métabolique!!!

Clozaril: suivi FSC en détail

Forcer un traitement: Ordonnance de traitement Concept propre à la pratique psychiatrique Patient doit être inapte L’inaptitude doit être due à la maladie Refus Catégorique au traitement ou très grande inconsistance dans la prise de médicaments La maladie cause un préjudice appréciable Détresse Itinérance, etc Le sujet jongle avec des concepts clés d’éthique liés à la pratique médicale: Respect de l’autonomie du patient Bénéficence: faire ce qui est le mieux/dans les intérêts du patient Non-maléficence: “do no harm” Justice: les ressources sont limitées; on ne peut pas offrir des soins à tout le monde, la priorisation des soins est indispensable (notion de triage)

Réduire la durée de psychose non traitée (DUP) Lloyd‐Evans B, Crosby M, Stockton S et al. Br J Psychiatry 2011;198(4):256‐63. Initiatives to shorten duration of untreated psychosis: systematic review. Premiere psychose – periode critique!!!!! Association between duration of untreated psychosis and outcome in cohorts of first-episode patients: a systematic review. Marshall et al. Arch Gen Psychiatry. 2005 Sep;62(9):975-83.

Questions? tinngo-minh@ssss.gouv.qc.ca

Effets secondaires principaux des antipsychotiques: Hal Cloz Ris Olan Que Zip Arip Asen Lura SEP ++ + ±  Prolactine  Poids  Glucose  Triglycéride  QTc Somnolence Hypotension Négligeable: 0, Faible: ±, Modéré: +, Sévère : ++

Inhibiteur du système enzymatique (P450) Pharmacocinétique Nom commercial Inhibiteur du système enzymatique (P450) Effet du Tabac Effet du Café Clozaril CYP 1A2, CYP 3A4  (50%)  Risperdal CYP 2D6, CYP 3A4 Zyprexa CYP 1A2, CYP 2D6  (40%) Seroquel CYP 3A4 Zeldox Abilify Haldol CYP 2D6, CYP 3A5 Saphris CYP 1A2 ? ? Latuda