Cardiomyopathies, insuffisance cardiaque. Chapitre III Cardiomyopathies, insuffisance cardiaque. Pr D. Logeart Dr J.P. Kevorkian

AOD vs AVK dans I’insuffisance cardiaque avec FA : méta-analyse Rationnel, objectif, méthodes Environ 30 % des patients avec IC ont une FA et vice versa. Ces patients sont à plus haut risque d’AVC et de saignements, ce qui justifie des analyses spécifiques concernant l’intérêt des AOD par rapport aux AVK Méta-analyse des 4 grands essais randomisés récents ayant comparé AOD et warfarine : ARISTOTLE, ENGAGE-HF, RE-LY, ROCKET-AF Résultats n = 26 384 patients avec IC (âge médian 70 ans), suivi médian de 2 ans Ces résultats étaient homogènes dans les 4 essais Événements AOD AVK p AVC, embolie (%) 3,4 4,0 0,014 Saignements majeurs (%) 5,2 6,7 < 0,001 Saignements intracrâniens (%) 0,6 1,3 Décès toutes causes (%) 10,8 11,4 0,11 Décès CV (%) 6,2 0,08 À noter : des études spécifiques dans l’insuffisance cardiaque avec les AOD sont en cours. AOD : anticoagulants oraux directs ; AVK : antivitamines K ; FA : fibrillation atriale. Dans la FA avec IC, les AOD font mieux que les AVK sur le risque embolique et hémorragique. . ESC 2015 - D’après Savarese G et al., abstr. P217, actualisé

SERVE-HF : effets négatifs de la CPAP auto-asservie dans l’insuffisance cardiaque à FEVG réduite avec SAS central (1) Rationnel L’IC à FEVG réduite est associée à un SAS dans plus de 50 % des cas, SAS qui est associé à un pronostic plus péjoratif Ce SAS est central (Cheynes-Stokes typiquement) dans la moitié des cas, ce qui peut être corrigé par une CPAP avec asservissement de la pression délivrée (augmentation au moment de la période d’hypopnée pour prévenir l’apnée) Plusieurs essais de petite taille ont montré un bénéfice de cette ventilation sur la FEVG et les symptômes Objectif Démontrer un bénéfice de la ventilation auto-asservie sur la mortalité et la morbidité de l’IC à FEVG réduite associée à un SAS à prédominance centrale Méthodes Essai randomisé contrôlé Critère d’inclusion FEVG ≤ 45 %, NYHA III ou IV, sans BPCO significative ni hypoxémie chronique SAS avec index apnées/hypopnées (IAH) ≥ 15/h, dont au moins 50 % d’événements centraux ou IAH central ≥ 10/h Critère principal : décès toutes causes, hospitalisation pour IC décompensée, mort subite ressuscitée ou transplantation CPAP : Continuous Positive Airway Pressure ; SAS : syndrome d’apnées du sommeil. ESC 2015 - D’après Cowie M et al., abstr. 5063, Hot Line V, actualisé

3,7h/nuit (> 3h dans 60% cas) SERVE-HF : effets négatifs de la CPAP auto-asservie dans l’insuffisance cardiaque à FEVG réduite avec SAS central (2) Résultats n = 1 325 patients entre 2008 et 2013, âge 69 ans, FEVG 32%, traitement optimal dans > 90 % des cas, CRT ou DAI dans 55 % des cas Efficacité franche sur les paramètres ventilatoires Avant rando, 48h après Index apnées/hypopnées (IAH) 31,2/h 6,2-6,8/h IAH central 25,2/h 3,2-4,0/h Durée de CPAP 3,7h/nuit (> 3h dans 60% cas) Critère combiné (principal) Mortalité toutes causes HR = 1,13 IC95 : 0,97-1,31 p = 0,10 HR = 1,28 IC95 : 1,06-1,55 p = 0,01 ASV Incidence cumulée (%) ASV Contrôle Critères secondaires. Aucun bénéfice sur les critères fonctionnels : questionnaires QoL, NYHA, test de marche. Le SAS est devenu une pathologie impliquant de plus en plus de cardiologues, notamment le SAS obstructif rencontré communément dans l’HTA sévère, le syndrome métabolique, etc. Le bénéfice fonctionnel y semble clairement établi. Dans l’insuffisance cardiaque, cela était moins clair mais le SAS y est si fréquent et si bien corrélé au pronostic que l’utilisation d’une CPAP y semblait évidente. Le SAS de l’IC à FE préservée est particulier, très souvent central plus qu’obstructif (Cheynes-Stokes), ce qui a fait développer des modes de ventilation plus adaptés, autorégulés plutôt que la CPAP comme dans le SAS obstructif. Les résultats négatifs de SERVE-HF avaient été signalés en juin. La présentation complète à l’ESC montre donc que la ventilation réduisait clairement le SAS lui-même mais que cela n’avait aucun impact clinique et même que cela induisait un excès de mortalité. La raison de cet effet délétère est pourtant mal comprise. On sait que la CPAP peut être délétère hémodynamiquement en cas d’hypotension, d’hypovolémie mais l’explication est probablement plus complexe. Les patients appareillés ont été rappelés pour stopper ce traitement. Cela ne remet pas en cause l’utilisation de la CPAP dans la majorité des SAS qui sont eux obstructifs, y compris dans l’IC à FEVG préservée ou l’HTA sévère. Contrôle Mois depuis la randomisation La CPAP auto-asservie n’améliore pas le pronostic des patients avec IC à FEVG réduite et SAS à prédominance centrale. De plus, un surcroît de mortalité a même été observé. ESC 2015 - D’après Cowie M et al., abstr. 5063, Hot Line V, actualisé

OptiLink-HF : quelle utilité d’une télémédecine basée sur la surveillance de l’impédance thoracique dans l’IC ? (1) Rationnel L’impédance thoracique est directement corrélée à la quantité de liquide intrathoracique. Cette impédance peut être mesurée et télésurveillée via un pacemaker et sa sonde (DAI) Objectif Tester l’utilité clinique de la télésurveillance de l’impédance intrathoracique Méthodes et patients Essai randomisé contrôlé 1:1 OptiVol® vs. surveillance habituelle Critères d’inclusion : FEVG ≤ 35 %, NYHA II-III, sous traitement optimal DAI avec ou sans resynchronisation, avec le système OptiVol ® Hospitalisation pour insuffisance cardiaque < 12 mois ou taux de BNP ou NT-proBNP élevé Système OptiVol ® : télétransmission des données d’impédance tous les 4 jours  alerte à partir d’un seuil  appel tél au patient éventuelle consultation Critère principal : décès toutes causes et hospitalisation pour cause CV Suivi tous les 6 mois et au minimum de 18 mois ESC 2015 - D’après Boehm M et al., abstr. 5057, Hot Line V, actualisé

OptiLink-HF : quelle utilité d’une télémédecine basée sur la surveillance de l’impédance thoracique dans l’IC ? (2) Résultats n = 1 002 patients suivis en moyenne 23 mois Caractéristiques : 80 % d’hommes, 55 % de cardiopathie ischémique, 80 % NYHA III, FEVG 27 % HR = 0,867 (IC95 : 0,72-1,044) p = 0,132 OptiVol® Contrôle HR p Décès toutes causes (%) 6,2 8,5 0.89 0,52 Hospitalisation CV (%) 42,4 44,5 0,22 Critère combiné (%) 45,0 48,1 0.87 0,13 Survie OptiVol ® 227 Contrôle 239 Plusieurs études avaient montré des résultats contradictoires sur l’utilité de surveiller cette impédance dans l’IC à FEVG réduite. Dans un essai neutre, il avait également été suggéré que l’alarme audible pour le patient avait un effet néfaste… Cet essai OptiLink-HF était attendu car devant donner un élément de réponse plus ou moins définitif sur l’utilité de cette technique. À noter que l’alarme auditive avait été supprimée ici. Le résultat est neutre. Quatre-vingts pour cent des patients ont eu des seuils d’impédance générant une alerte dans le groupe intervention. Les alertes entraînaient une intervention dans 85 % des cas avec des modifications de traitement dans 47 % des cas seulement. À noter que ces alertes étaient peu liées au ressenti des patients (il n’y avait un lien que dans 38 % des cas). Ce n’est pas la fin de la télémédecine dans l’IC, mais c’est probablement la fin d’une télémédecine centrée essentiellement sur ce type de télésurveillance embarquée dans les DAI. Précisons, de plus, que l’impédance est assez mal corrélée avec l’hémodynamique centrale. Par ailleurs, on peut se demander ce qui était fait des informations (disponibles théoriquement via la surveillance d’un DAI) sur le rythme cardiaque (dépistage de FA…). Mois La télémédecine basée sur la télésurveillance de l’impédance thoracique n’apporte pas de bénéfice clinique dans l’IC. ESC 2015 - D’après Boehm M et al., abstr. 5057, Hot Line V, actualisé

Nombre d’événements cumulés par patient CUPID 2 : premier essai randomisé contrôlé de thérapie génique dans l’insuffisance cardiaque Rationnel La calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique (SERCA) est sous-exprimée dans l’IC, mécanisme clé de la dysfonction contractile. Il est possible de transférer un gène recombinant pour SERCA2a dans le myocarde grâce à un vecteur viral. Une étude pilote avait montré des résultats encourageants Objectif Confirmer ces résultats sur des critères plus durs Méthodes Essai randomisé contrôlé en double aveugle FEVG ≤ 35 %, NYHA II-IV, sous traitement optimal, hospitalisation < 6 mois ou BNP élevé Injection intracoronaire du vecteur viral (AAV1) recombinant avec le gène SERCA2a Critère principal : survenue d’une aggravation de l’IC (hospitalisation, décès, transplantation) Résultats n = 243 patients, suivi de 24 mois Placebo AAV1/SERCA2a HR = 0,93 (IC95 : 0,53-1,65) p = 0,81 Jours depuis le début du traitement Nombre d’événements cumulés par patient Il s’agit ici du premier grand essai randomisé de thérapie génique dans l’IC, ce qui mérite d’être souligné. La thérapie génique est très différente de la thérapie cellulaire. Il s’agit d’un gène recombinant qui va s’intégrer dans un tissu et coder pour une protéine à visée thérapeutique, ce qui peut s’apparenter à un médicament. Ici, ce n’est pas exactement un médicament. Le gène code pour la Ca ATPase du réticulum sarcoplasmique (qui repompe le calcium après chaque contraction) qui est sous-exprimée dans l’insuffisance cardiaque. La thérapie génique permet alors d’augmenter le niveau d’expression de cette protéine dans les cardiomyocytes. L’essai est négatif. Plusieurs explications sont possibles : problème de délivrance (mode d’injection, choix du vecteur) et de dose : le niveau d’expression cardiaque de la protéine recombinante serait insuffisant ; problème de cible thérapeutique : la sous-expression de SERCA n’est qu’un maillon de toute une chaîne défectueuse. CUPID ne montre pas de bénéfice d’une thérapie génique avec SERCA2a dans l’IC avec FEVG altérée. La technique est bien tolérée. ESC 2015 - D’après Greenberg B et al., abstr. 5060, Hot Line V, actualisé

Registre européen des cardiomyopathies : 1ers résultats Rationnel, objectif Très peu de données épidémiologiques sur de larges populations à ce jour Objectif : décrire la distribution, les caractéristiques et les modalités de prise en charge des cardiomyopathies Méthodes Cardiomyopathie hypertrophique ou dilatée ou restrictive ou DVDA 26 centres dans 12 pays (8 centres français) Inclusion de 1 115 patients (157 en France) sur 12 mois, dont environ 20 % de nouveaux cas Résultats CMH (61 %) CMD (31 %) DAVD (5 %) CMR (3 %) Âge au diagnostic (années) 53 52 46 60 Hommes (%) 59 70 48 Maladie familiale (%) 32 51 30 Génotypage réalisé (%) 45 10 65 55 Mutation diagnostiquée (%) 50 62 IRM réalisée (anormale) [%] 49 [90] 36 [80] 63 [90] 41 [100] Β-bloquant/IEC ou ARA 2 (%) 78/30 88/90 89/32 55/33 Implantation DAI (%) 22 38 58 Ces données sont intéressantes tant on dispose de peu de cohortes d’importance pour ces pathologies complexes et assez mal connues des cardiologues. CMH : cardiomyopathie hypertrophique ; CMD : cardiomyopathie dilatée ; CMR cardiomyopathie restrictive ; DAVD : dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA). Ces premiers résultats révèlent la grande complexité de ces cardiomyopathies. ESC 2015 - D’après Elliott P et al., abstr. 5780, actualisé

AMYLO-STUDY : prévalence et phénotype de l’amylose TTR dans la cardiomyopathie hypertrophique Rationnel L’amylose cardiaque se présente comme une cardiomyopathie hypertrophique (CMH) Objectif Préciser la prévalence et les phénotypes de l’amylose TTR (transthyrétine) mutée chez les patients présentant une CMH Méthodes Cohorte française, multicentrique (9 centres), de 298 CMH (SIV > 15 mm) Génotypage systématique du gène codant pour TTR Diagnostic de l’amylose par biopsie, IRM Résultats 15 cas d’amylose TTR identifiés (5 %) Prévalence plus importante après 55 ans et dans la population noire TTRm + TTRm - Âge (années) 74 61 Canal carpien (%) 46 14 Neuropathie (%) 53 4 HTA (%) 57 49 Microvoltage (%) 36 5 Épaisseur septale (mm) 18 FEVG < 40 % (%) 47 24 Rehaussement tardif (IRM) [%] 100 30 Il existe 3 formes d’amylose cardiaque : TTR (transthyrétine) mutée, TTR sauvage (ou sénile) et AL (chaînes légères). Large cohorte française multicentrique de plus de 300 patients ayant une CMH non hypertensive. Il est important de savoir qu’environ 5 % de ces patients ont une amylose liée à une mutation du gène TTR, ce d’autant que des développements thérapeutiques spécifiques sont en cours. Cette étude montre que l’amylose TTR mutée n’est pas rare (5 %) et devrait être largement dépistée en cas de CMH, surtout s’il s’y associe un canal carpien, une neuropathie et un microvoltage. ESC 2015 - D’après Damy T et al., abstr. P4111, actualisé

HTAP et insuffisance cardiaque à FEVG conservée Rationnel L’ HTAP est fréquente au cours de l’insuffisance cardiaque à FEVG conservée. La distinction entre HTAP pré- et postcapillaire peut être difficile Méthodes Série monocentrique française Comparaison des caractéristiques cliniques, fonctionnelles, échocardiographiques de patients présentant une HTAP avec une FEVG conservée HTAP pré-cap.définie au KT droit par : PAP moy. ≥ 25 mmHg, PCP < 15 mmHg, RVP > 3 wu FEVG conservée définie par : FEVG > 50 % sans valvulopathie associée Résultats n = 138 à l’état stable KT droit HTAP post-cap. HTAP pré-cap. p POD (mmHg) 15 ± 6 7 ± 4 < 0,001 RVP (wu) 4 ± 3 7 ± 3 ETT IMVG (g/m2) 89 ± 31 53 ± 20 OG (cm2) 24 ± 7 17 ± 5 E/Ea 10 ± 4 8 ± 5 < 0,05 Surf. TDVD (cm2) 21 ± 7 24 ± 8 Surf. TSVD (cm2) 14 ± 6 18 ± 8 Clinique HTAP post-cap. n = 68 HTAP pré-cap. n = 70 p Âge (ans) 67 ± 2 61 ± 17 0,001 HTA (%) 53 20 < 0,001 Diabète (%) 37 13 IMC (kg/m2) 32 ± 7 26 ± 6 FA (%) 16 3 Aucune différence significative entre les 2 groupes pour : test de marche de 6 mn, taux plasmatiques de BNP, PAP moy., paramètres d’évaluation ETT de la fonction systolique VD (amplitude de déplacement de l’anneau tricuspide, vitesse de l’onde S à l’anneau tricuspide au doppler tissulaire, fraction de raccourcissement de surface ventriculaire droite). HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; IC : insuffisance cardiaque ; FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; KT droit : cathétérisme cardiaque droit ; PAP moy. : pression artérielle pulmonaire moyenne ; PCP : pression capillaire pulmonaire ; ETT : échocardiographie transthoracique ; post-cap. : post-capillaire ; pré-cap. : pré-capillaire ; IMC : indice de masse corporelle ; FA : fibrillation atriale ; POD : pression de l’oreillette droite ; IMVG : indice de masse ventriculaire gauche ; RVP : résistances vasculaires pulmonaires ; OG : oreillette gauche ; surf. TDVD : surface télédiastolique ventriculaire droite ; surf. TSVD = surface télésystolique ventriculaire droite. Des caractéristiques cliniques et ETT simples peuvent aider le clinicien à distinguer l’HATP pré- et post-cap. dans l’IC à FEVG conservée. ESC 2015 - D’après Berthelot E et al., abstr. 4548, actualisé