EVALUATION DE LA FONCTION RENALE et ADAPTATION POSOLOGIQUE

La Maladie Rénale Chronique Définition Atteinte rénale Irréversible Chronique Destruction néphrotique Quelques chiffres (rapport REIN) 1/1000 patients IRC terminale Environ 3-5% d’IRC tout stade. Perturbation des 4 fonctions rénales Elimination des déchets azotés Le maintien de la composition intérieure Le contrôle de la pression artérielle La fonction endocrine du rein

VALEUR DU DFG (ML/MIN/1,73 M2) Classification Société de Néphrologie National Kidney Foundation Kidney Outcomes Quality (NFK/KDOQI) Persistance > 3 mois : STADE VALEUR DU DFG (ML/MIN/1,73 M2) Pas d’atteinte rénale DFG>60 et absence de signe d’atteinte rénale* MRC stade 1 DFG >90 avec signes d’atteinte rénale* MRC stade 2  DFG entre 60-90 MRC stade 3 : IRC modérée DFG entre 60 et 30 MRC stade 4 : IRC sévère DFG entre 30 et 15 MRC stade 5 : IRC terminale DFG<15 DFG et non Cl * anomalies rénales biologiques (protéinurie, hématurie, leucocyturie,…) et/ou histologiques (biopsie) et/ou morphologiques (échographie).

Evolution avec l’age Diminution d’environ 1mL/min/1,73m² S’inquiéter si supérieur. Ou selon stade/âge 60-69 ans et DFG inférieur à 50 ml/min/1.73 m2 de SC 70-89 ans et DFG inférieur à 40 ml/min/1.73 m2 de SC 90 ans et DFG inférieur à 30 ml/min/1.73 m2 de SC Ou retentissement Hyperkaliémie, anémie, troubles CaxP, ostéodystrophie.

Débit de Filtration Glomérulaire Volume de liquide filtré par le rein par unité de temps (mL/min) VN : 90-140 mL/min Crt(pl) Crt(u)

Estimation du DFG Créatinine Clairance de la créatinine Cockcroft et Gault Normalisation eDFG MDRD eDFG CKD-EPI UV/P (si mesure bien faite et conditions particulières) Mesure spécifique Clairance de l’inuline Précision

Créatinine Valeurs usuelles Minimum Maximum Créatinine (H) 60 μM (7mg/L) 115 μM (13mg/L) Créatinine (F) 45 μM (5mg/L) 105 μM (12mg/L) dU créatinine (H) 10 mmol (1100mg) 18 mmol (2000mg) dU créatinine (F) 9 mmol (1000mg) 12 mmol (1350mg) Créatinine : produit de dégradation du muscle. Dépendant Masse Musculaire, catabolisme (sport, fièvre) Transmittance = 1 :Filtré, non réabsorbé, quasi non secrété. Reflet imparfait DFG. Seul  peu utile Nécessite estimation par formule.

arginine+ glycine,+methionine Formation créatinine Foie Glycocyamine créatine Muscle Rein arginine+ glycine,+methionine  glycocyamine créatinine P-créatine

Cockcroft et Gault Calcul d’une clairance de la créatinine. Cl = -homme : K = 1,23 -femme : K = 1,04 Biais : poids extrême : correction de formule : - Cl corrigé = Cl x 1,73/SC m² Dubois et Dubois : ancienne et utilisé Mosteller : plus simple et plus efficace enfant. Surestime SC chez l’obèse. Estimation surface corporelle : -Formule de Mosteller : SC = -Formule de Dubois et Dubois 0,007184 × taille (cm)0,725 × poids (kg)0,425

Indexation surface corporelle Nombreuses formules S(m²) ; L (cm) ; M (kg) Indexation du débit de filtration glomérulaire par la surface corporelle : mythe et réalité Ne modifie pas trop sauf en extrême. Pour Adaptation posologique : élimination brute compte. -reste un biais non corrigé Une correction non parfaite -Linéarité non parfaite. Comparaison enfant/adulte. -Usage ancien : FR : uréepoids reinSC… -1,73 arbitraire (pop vraie >)

Chez enfant

Les Limites de Cockcroft et Gault Clairance créatinine ≠ DFG Lié au poids Surestime avec obésité Lié à la créatininémie Diminution créatinine (sur-estimation) Anorexie végétalien Amputés oedème IHC sévère Augmentation créatinine (sous-estimation) effort physique récent, culturisme Nutrition parentérale, viande Sécrétion tubulaire lors IRC IRA Lié à l’âge (hors 25-65ans) Sous estimation++ Biais de l’indexation : obèse +/-. Anorexie encore plus IRA = estimation de la clairance impossible à partir de la créatininémie (n’est plus un reflet de la fonction rénale « instantanée »)

MDRD Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation Formule initiale 6 variables eDFGMDRD = BUN=blood urea nitrogen (azote de l’urée sanguine) en mg/dL (=urée(mmol/L)x2,8). albumine en g/dL Formule courante 4 variables eDFGMDRD = En pratique Calculateur : http://www.soc-nephrologie.org/eservice/calcul/eDFG.htm Donné par laboratoire : reco HAS Ne nécessite pas le poids Résultats en indexé en SC (1,73m²)

IDMS Créatininémie : valeurs +++ dans MDRD. Mesure reproductible  formule prédictive. Différentes techniques. Méthodes Principe et limites Chimique colorimétrique Méthode de Jaffé : créatinine + acide picrique ( rouge). Interférence + : lactamines, corps cétonique, glucose, protéine. Interférence - : bilirubine Jaffé corrigé : (non standardisé) Enzymatique Créatinine amidohydrolase. Utilisant la créatinine désaminase. Interférence : agent réducteurs (ac ascorbique), créatine, ammoniaque. Chromatographiques HPLC phase inverse Résine échangeuse d’ions. Surcoût +++ Référence Purification CPG et CPL une spectrométrie de masse après dilution isotopique (IDMS) Echantillon de référence SRM 967 (créatinine dans sérum) Privilégier enzymatique à Jaffé

Avantages de MDRD Estimation direct du DFG Bonne méthodologie de détermination Moins de sous-estimation chez personne âgée Meilleure performance en cas de surpoids. Bonne évaluation si IRC (DFG<60mL/min)

Limites MDRD Difficilement calculable manuellement toujours basée sur la créatininémie Diminution créatinine (sur-estimation) Anorexie végétalien Amputés oedème IHC sévère Augmentation créatinine (sous-estimation) effort physique récent, culturisme Nutrition parentérale, viande IRA Non validité âge extrême (18-70ans) (mais plus résistant) Tendance à la sous-estimation si DFG >60 mL/min (donner résultats >60) Rappel Moins de sous-estimation chez personne âgée Meilleure performance en cas de surpoids. Bonne évaluation si IRC (DFG<60mL/min)

MDRD sans IRC? -Répercussion pour néphrologie -Pas pour adaptation posologique

CKD-EPI Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration Levey Même paramètres que MDRD Créatinine modulable Selon seuil de créatinine (sexe dépendant) Intérêts/limites <60mL/min. Pas de gain sur MDRD. >60mL/min. Conserve bonne évaluation DFG.

MDRD et CKD-EPI et Adaptation posologique Adaptation posologique prévue pour Cl brute. DFG indexé prévue pour évaluation rénale IRC. MDRD indexé Nécessité de corriger : DFG brut : eDFGMDRD/CKD-EPI x SC/1,73 m-2 Défaut non validé Risque de la surestimation chez p. agée (et donc surdosage)

Clairance endogène Mesure à partir des urines de 24h et de la créatininémie. Intérêt théorique +++ : volume de créatinine épurée par unité de temps. Clcr = V à mettre en mL/min 1L/j 1000mL/24x60min 0,694mL/min Creatinémie Créatinurie

Limites Clairance endogène A indexer pour diagnostic Fastidieuse Source d’erreur : Prélèvements incomplets (vidange vésicale incomplète, miction jetée, etc.) (surestimation) Vérifier créatinurie 24 hattendue = masse maigre(kg) x 0,02 mmol problèmes liés à la créatininémie diminué (créatinurie reflet de la masse musculaire) Mais problèmes liés à la créatinurie (sécrétion lors d’IRC) surestimation.

surestimation systématique du DFG 30 % des patients ayant une DFG <à 80 ml/min sont classés normaux avec la clairance de la créatinine EXAMEN A ABANDONNER Sauf exception (anorexie, transplanté)

Adaptation posologique : quelle formule? Reco HAS : Estimation du DFG (stade la MRC) MDRD ou CKD-EPI Adaptation posologique : privilégier Cockcroft (brut, et utilisé dans les RCP) Situation particulière Reste les biais (anorexie, obèse, p.agée) sans estimation propre. (UV/P au cas par cas) Chez p.agée, malgré sous-estimation préférer CG : sécurise en donnant posologie basse. Reste les examens de références

Marqueur idéal Critères absolus élimination exclusive par le rein (pas de sécrétion, de réabsorption tubulaire ,ni élimination extra-rénale). production non modifiée par des facteurs physiologiques ou Pathologiques Critères requis pour une mesure de routine substance endogène fiabilité, reproductibilité, facilité (et faible coût du dosage) Critère indispensable pour s’affranchir du recueilurinaire production constante

Cystatin C Substance sécrétée par toutes les cellules nucléées de l'organisme, filtrée par le glomérule, non réabsorbée, non sécrétée au niveau tubulaire Avantage : Indépendance par rapport au poids, au sexe et à l'âge de la personne Lien avec maladie CV Défaut : Coût x20 pas preuve supériorité PEC. Corticoïde, dysthyroïdie, tabac, IMC haut. -Intérêt : masse musculaire perturbée? Enfant. Cystatin C + créatinémie

DFG vrai Traçeur exogène Clairance de l’Inuline. 51Cr-EDTA, Référence, Lourde, Coûteuse, Recherche. 51Cr-EDTA, 125I-iothalamatate le 99mTc-DTPA l’iohexol. Référence, légèrement moins lourde. Réservé spécialiste

Estimation DFG chez l’enfant âge inférieur à 18 ans Problème majeur variation de la masse musculaire pendant la croissance créat P (μmol/l)*0.0113 • Formule avec créatininémie standardisée non faite • Surestimation du DFG quand DFG < 20 ml/min • Inférieur Cystatine C Cystatine C sans doute plus intéressante (Grubb A,. Clin Chem 2005;51:1420-31)

Pharmacocinétique Importance du DFG dans l’adaptation posologique : Cl FG -Cltot = Cl rénale + Cl ER (Cl mét + Cl hép) -Cl rénale = fu x DFG + Cl se – Cl réab

Pharmacocinétique et adaptation posologique une diminution de DFG pour un médicament filtré augmente le t1/2 Cltot = ke Vd Cltot = ln2/t1/2 Vd une diminution de DFG pour un médicament filtré augmente le Css Css = Dosetemps/Cl + effet possible sur l’absorption 3 possibilités : Diminuer doses Augmenter intervalle de prise Mixte

Rôle pharmaceutique Validation des posologies médicamenteuses Sans DFG = impossible Demandé les bilans biologiques Source RCP, Vidal, Thériaque  souvent non étudié Logiciel métier Merck index GRP +++ Service ICAR Pharmacovigilance.

Des thérapeutiques à risques De la part leur néphrotoxicité : IEC / ARA 2 / AINS / diurétique Iode +++ Aminoside vancomycine Amphotéricine B (non liposomiale) Antiviraux (aciclovir, ganciclovir, foscarnet,…) Immunosuppresseur (tacrolimus, ciclosporine) MTX Sels métaux lourds* www.soc-nephrologie.org/PDF/esociete/journal/.../5/A2_toxicite.pdf

Des thérapeutiques à risques De part leur accumulation 3-7mg/k

Médicaments à risuqes -ANTICANCEREUX -HBPM : curatif CI <30mL/min ANTIBIO -Aminosides : dosage /24. Adapter selon résiduelle <1ug/mL (2amika) -vancomycine : bolus inchangé  puis résiduelle 25-35 ug/mL -Pénicilline et risque épilepsie, TD. -quinolone -nitrofurantoïne : CI si IRC sévère (risque pneumopathie, hépatite) -fosfomycine :+++ Antirétroviraux Antidiabétique: -Ci sulfamide, metformine (problématique 30-60) -rosuvatatine : IRC term et rhabdomyolyse -Fibrate : IRC sévère CI -Biphosphonate : CI -Antiépileptique (gabbapentin, pregabaline) … … …

Et au quotidien AINS? Et le paracétamol?