MEDICAMENTS ACTIFS SUR L’ACIDITE GASTRIQUE Pharmacologie S. LIABEUF

Introduction Suc gastrique ≈ 2,5 L/24 h  digestion du bol alimentaire, pH : 1-2 lumière. Agression HCI Pepsine Gastrine Défense Mucus Bicarbonates Cytoprotection Flux sanguin PG (E) L’estomac sécrète quotidiennement 2,5 l d’une substance composé principalement d’acide chloridrique, de pepsine et de mucus. Chez l’individu normal le PH gastrique se maintinet entre 1 et 3 cette acidité permet l’hydrolyse des protéines. Le mucus quand à lui evec ses ions bicarbonates assure la protection de la muqueuse gastrique de l’environnement acide et du contenu proteolytique de l’estomac. Ainsi il existe un phénomène d’équilibre entre les processus de défense et d’agression. Equilibre entre agression (HCl, enzymes digestives) et protection (mucus, bicarbonates) La défaillance d’un de ces ces mécanismes sécrétoires et protecteur contribue à la pathogénèse des ulceres, du RGO…..

Epidémiologie Ulcération duodénum ou estomac : lésion de la muqueuse. Diagnostic: fibroscopie oeso-gastro-duodénale. Maladie chronique, récidivante. Prévalence : 6 à 15 %. Pic de l’incidence : duodénal : 40 - 50 ans, gastrique : 60 ans (cancer). Hommes ++ Séméiologie: douleur +++ violente (crampe, barre gastrique) Survient 1 à 4 heures après le repas Tendance à récidiver régulièrement

Facteurs favorisants Ulcères associés à la présence d’Helicobacter pylori (mucus de la paroi de l’estomac (1 adulte sur 2-3 est porteur)) Certains médicaments : AINS Tabac, alcool, alimentation, stress, âge Etiologies rares : Syndrome Zollinger-Ellison, mastocytose, hyperparathyroïdie Soulagée par alimentation (lait…) Augmentée par alim: épices, café, fruits acides comme les agrumes… -Syndrome de Zollinger-Ellison = hypersécrétion acide liée à une tumeur => ulcères digestifs graves et récidivants -Une des hypothèses => Hyperparathyroidie => secrétion Ca => secrétion de gastrine Hp chz plus de 90%

Physiopathologie Légende AA - acide arachidonique Ach - acétylcholine mastocyte Gastrine AINS Légende AA - acide arachidonique Ach - acétylcholine C - transport actif GR - récepteur de la gastrine H2R - récepteur histaminergique MR - récepteur muscarinique PGR - récepteur de la prostaglandine PGE2 - prostaglandine P - pompe à protons (enzyme H+/K+ ATPase) © Elsevier, Rang et al: Pharmacology 6e – www.studentconsult.com Les principaux stimulis qui agissent sur la cellule parietale produisant l’acide chlorhydrique sont la gastrine, l’acethylcholine, lhistamine et les prostaglandines E2 et I2(hormones locales qui inhibent la sécrétion acide et qui par ailleurs stimulent la sécretion de mucus et prostaglandine) CELLULE PARIETALE

Les classes pharmacologiques Antisécrétoires Anti-H2 Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Prostaglandine analogue PGE1 Topiques gastroduodénaux Topiques antiulcéreux Topiques antiacides = antiacides Eradication d’HP

Les classes pharmacologiques Antisécrétoires Anti-H2 Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Prostaglandine analogue PGE1 Topiques gastroduodénaux Topiques antiulcéreux Topiques antiacides = antiacides Eradication d’HP

Antisécrétoires Anti H2 Mécanisme d’action Diminution de la sécrétion acide par blocage des R membranaires H2 à l’histamine au niveau de la cellule pariétale. © Elsevier, Rang et al: Pharmacology 6e – www.studentconsult.com

Antisécrétoires Anti H2 Molécules Vendu sans/avec ordonnance Ranitidine AZANTAC® RANIPLEX® Cimetidine TAGAMET® Famotidine PEPDINE® Précautions d’emploi Inhibe sécretion basale acide majoritairement la nuit  Après le repas du soir ou au coucher (pour l’ulcère).

Antisécrétoires Anti H2 Interactions médicamenteuses Cimétidine = inhibiteur enzymatique CYP 1A2, 2C9, 2D6, 3A4. Effets indésirables Bonne tolérance Troubles digestifs mineurs Céphalés vertiges Éruptions cutanées

Les classes pharmacologiques Antisécrétoires Anti-H2 Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Prostaglandine analogue PGE1 Topiques gastroduodénaux Topiques antiulcéreux Topiques antiacides = antiacides Eradication d’HP

Antisécrétoires Inhibiteurs de la pompe à protons Mécanisme d’action Inhibition de l’enzyme H+/K+ ATPase. IPP = prodrogue (après ionisation puis conversion en dérivé sulfamide). © Elsevier, Rang et al: Pharmacology 6e – www.studentconsult.com Liaison de façon covalente aux groupements sulfhydriles de la pompe de la mb de la cellule parietale inhibant de façon irréversible l’echange des ions H+ et K+

Antisécrétoires Inhibiteurs de la pompe à protons Molécules (prazoles) : Oméprazole (Mopral®, Zoltum®) Esoméprazole (Inexium®) Lanzoprazole (Ogast®, Lanzor®) Rabéprazole (Pariet®) Pantoprazole (Inipomp®, Eupantol®) Esomeprazole = un des isomeres présent dans l’omeprazole

Antisécrétoires Inhibiteurs de la pompe à protons Pharmacocinétique 1 prise/ jour PA détruit en milieu acide  forme gastrorésistante (ne pas écraser comprimés et contenu gélules). Effets indésirables Bien tolérés. Troubles digestifs rares et transitoires (diminution H+ =>  bactéries). Céphalées, vertiges, rares confusion mentale chez le sujet âgé. Rares effet indésirables cutanés => arrêt immédiat du traitement.

Les classes pharmacologiques Antisécrétoires Anti-H2 Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Prostaglandine analogue PGE1 Topiques gastroduodénaux Topiques antiulcéreux Topiques antiacides = antiacides Eradication d’HP

Antisécrétoires Prostaglandine analogue PGE1 Mécanisme d’action Inhibition de la sécrétion acide et cytoprotection (stimulation de la sécrétion de mucus et bicarbonates). Molécules Misoprostol CYTOTEC® © Elsevier, Rang et al: Pharmacology 6e – www.studentconsult.com

Antisécrétoires Prostaglandine analogue PGE1 Effets indésirables Diarhée dose dépendante. Nausée, gêne abdominale. Contre indication Femme enceinte ou en période d’activité génitale sans contraception .  Contraction de l’utérus, relâchement du col utérin. Autre forme du misoprolol (GYMICO) est utiliser pour provoquer des interuptions médicales de grossesse et préparer le col utérin a une intéruption chirurgicale de grossesse

Les classes pharmacologiques Antisécrétoires Anti-H2 Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Prostaglandine analogue PGE1 Topiques gastroduodénaux Topiques antiulcéreux Topiques antiacides = antiacides Eradication d’HP

Topiques gastroduodénaux Mécanisme d’action Neutralisation de la sécrétion acide dans la lumière gastrique  effet rapide (5 à 15 min) et bref (1 à 3h).

Topiques gastroduodénaux Molécules Vendus sans ordonnance Topiques antiulcéreux Sucralfate KEAL® , ULCAR®, SUCRALFATE® Topiques antiacides Hydroxyde d’aluminim et de magnésium GELOX®, MAALOX®, GELUSIL® Phosphate d’aluminim PHOSPHALUGEL® SULCRATE® (sucralfate) exerce une action cytoprotectrice gastrique généralisée en favorisant le déclenchement des mécanismes de défense naturels de la muqueuse. Des études réalisées chez l’animal, de même que des essais cliniques chez l’humain, ont démontré que le sucralfate pouvait protéger la muqueuse gastrique contre l’effet de divers irritants comme l’alcool, l’acide acétylsalicylique (AAS), l’acide chlorhydrique, l’hydroxyde de sodium ou le taurocholate de sodium. De plus, il a été démontré que le sucralfate possédait une plus grande affinité pour la muqueuse gastrique ou duodénale ulcérée que pour la muqueuse non ulcérée. Le sucralfate produit, au siège de l’ulcère, une barrière adhérente et cytoprotectrice. Cette barrière protège le siège de l’ulcère contre les effets ulcérogènes possibles de l’acide, de la pepsine et de la bile. La barrière protéique renfermant le sucralfate bloque la diffusion de l’acide. De plus, le sucralfate s’associe directement avec la pepsine et la bile.

Topiques gastroduodénaux Effets indésirables : Magnésium => diarrhée. Aluminium (sucralfate, sels d’Al) => constipation, hypophosphatémie, risque accumulation chez l’IR. Interactions médicamenteuses : Diminution/ralentissement de l’absorption des médi-caments (notamment IPP, antiH2). Précautions d’emploi Respecter un intervalle d’au moins 2 heures entre la prise des anti-acides et la prise d’autres médicaments. Phosphates captés par Al dans TD => hypophosphate en cas d’ut° prolongée ou à forte dose Eviter tte administration chronique -chez IR car risque accumulation Al dans le sang => encéphalopathie -et chez patients avec hypophosphatémie Mg => diarrhée à fortes doses

Les classes pharmacologiques Antisécrétoires Anti-H2 Inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) Prostaglandine analogue PGE1 Topiques gastroduodénaux Topiques antiulcéreux Topiques antiacides = antiacides Eradication d’HP

Eradication d’HP Infection à Helicobacter pylori = principale cause de maladies ulcéreuses peptidiques. Retrouvés dans 70 à 80% des ulcères duodénaux et 50% des gastriques. HP = bactérie Gram négatif.

Eradication d’HP Présence d’Helicobacter pylori Trithérapie : IPP + 2 antibiotiques Amoxicilline CLAMOXYL® + Clarithromycine ZECLAR ® Remplacement par Métronidazole si contre indication à l’un des 2 ATB. Puis traitement par IPP pendant 3 à 4 semaines. Pendant 7 jours.

Synthèse des thérapeutiques

Prévention des récidives Elimination des facteurs favorisants Tabac, alcool, médicaments. Eradication de l’Helicobacter pylori Association : Double antibiothérapie Inhibiteur de la pompe à protons. INSISTE SUR IMPORTANCE REGLES HYGIENO-DIETETIQUES Médics: aspirine, ains… Modifications des habitudes alimentaires: -diminuer alim irritants pour la muqueuse gastro-duodénale => alcool, café, thé, épices, fruits acides, (agrumes), cola -diminuer les repas riches en graisses et protéines => augmente travail estomac => H+ (privilégier repas riches en fibres et fruits) -prise des repas au calme à hre régulière en machant bien -prise en charge anxiété

Conclusion Pathologie invalidante. Molécules de mécanisme d’action différents. Trithérapie d’éradication HP. Antisécrétoires révolutionne le traitement de l’ulcère. Mais coût important (IPP). L’éradication d’Helicobacter pylori révolutionne la préven- tion des rechutes.