LEUCOENCEPHALOPATHIE MULTIFOCALE PROGRESSIVE (LEMP) sous tysabri® CAYEUX Sarah, service de Pharmacovigilance

Présentation du patient M. D. 51 ans Sclérose en plaques diagnostiquée en 1982 SEP de forme récurrente-rémittente active malgré un traitement par REBIF® 44μg 3 fois/semaine (instauré en 2003) REBIF® remplacé par TYSABRI® (300mg/4 semaines) le 15/05/2008

SCLEROSE EN PLAQUES Pathologie auto-immune du SNC, maladie inflammatoire chronique Épidémiologie : environ 80000 personnes atteintes en France Diagnostic entre 20 et 40 ans ; sex ratio = 2F pour 1H Étiologie : facteurs d’environnement et génétiques Démyélinisation des fibres nerveuses : atteinte de toutes les fibres nerveuses myélinisées, d’où ralentissement de l’influx nerveux Critères de McDonald (2010) : inflammation du SNC, dissémination temporelle et spatiale

IRM SEP A AX FLAIR D G P

4 formes évolutives sont individualisées

REBIF® INTERFERON β1a Activité antivirale, antiproliférative et immunomodulatrice Indication: ttt des patients atteints de SEP (forme récurrente) EI : affections hématologiques, syndrome pseudo- grippal CI : hypersensibilité, épisode de dépression sévère et/ou idées suicidaires Poso: 44μg trois fois par semaine, SC (instauration progressive) Ttt de fond de 1ère intention

HOSPITALISATION 71ème perfusion de TYSABRI® le 15/10/2013 Hospitalisé le 30 octobre 2013 pour parésie du membre inférieur droit avec diminution du périmètre de marche et hypoesthésie Patient JCV positif IRM du 23/10/13 : hypersignal T2 et FLAIR de la région frontale supérieure gauche prérolandique et sous corticale  suspicion de LeucoEncéphalopathie Multifocale Progressive

TYSABRI® Natalizumab : Ac monoclonal humanisé anti- intégrine α4 MA : bloque l’interaction de l’intégrine avec son récepteur VCAM-1, empêche la transmigration leucocytaire dans la BHE EI : infections, frissons, fièvre, LEMP (LeucoEncéphalopathie Multifocale progressive) CI : hypersensibilité, LEMP, immunodéprimés, cancers en évolution, <18 ans IM : interféron β ou acétate de glatiramère Poso : 300mg IV une fois toutes les 4 semaines Si échec aux interférons ou 1ère intention si forme agressive d’emblée

PRECAUTIONS A PRENDRE LORS DE LA PRISE DE TYSABRI® Information du patient Examen IRM 3 mois avant administration traitement puis tous les ans Surveillance clinique renforcée des signes de LEMP Si suspicion de LEMP : arrêt du Tysabri® Recherche du JC Virus par PL Si LEMP confirmée, séances d’échange plasmatique pour accélérer l’élimination du Natalizumab

LEMP Infection opportuniste liée à la réactivation du virus JC Infection subaiguë démyélinisante du SNC Clinique : apparition progressive de troubles neurologiques divers en fonction de la localisation des lésions cérébrales Début 2012 : 20 cas de LEMP (dont 4 fatals) répertoriés sur environ 6000 patients traités par Tysabri®

IRM LEMP A D G P

LEMP Facteurs de risques : Durée du traitement par Tysabri® (> 2 ans) Prise antérieure d’un traitement immunosuppresseur Présence d’anticorps contre le virus JC

JC VIRUS Famille (Polyomaviridae), genre (Polyomavirus) Petit virus non enveloppé, strictement humain Transmission par inhalation de particules aérosols Prévalence : 33% Virus restant latent sauf si immunodéficience sévère Cellule cible = oligodendrocyte Associé à la LEMP Diagnostic : Direct (immunohistochimie (Ag)), culture + immunomarquage Indirect : hémagglutination, ELISA (Ac sériques et dans le LCR)

EVOLUTION FATALE OU HANDICAP SEVERE PEC Arrêt TYSABRI® 5 séances d’échange plasmatique Kiné EVOLUTION FATALE OU HANDICAP SEVERE Restauration immunitaire

Suivi lemp IRM de contrôle  évolution de la lésion Surveillance clinique Surveillance survenue IRIS

IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome ou Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire Restauration excessive de la fonction immunitaire Manifestations cliniques inflammatoires atypiques Apparait très souvent à l’arrêt du Tysabri® chez patient ayant développé une LEMP Complications neurologiques graves voire décès Corticothérapie pour éviter l’IRIS

OBSERVATION D’EFFET INDESIRABLE MEDICAMENTEUX GRAVITE : incapacité ou invalidité importante ou durable EFFET INDESIRABLE : leucoencéphalopathie multifocale progressive Date début : 01/10/2013 non encore rétabli MEDICAMENT SUSPECT : TYSABRI® (Natalizumab) D R C S B 22 3 1 2 I1