Cas clinique révision Module

CAS CLINIQUE BACTERIO/ AB ► Quelle antibiothérapie pour une pneumonie? ► Un patient de 20 ans: T° 39°, FR à 18/mn, FC 90/mn, PA 120/75 mmHg? ► 65 ans, bronchopathe chronique obstructif connu, dyspnée de repos, PA 140/80 ► 80 ans, FR 22/mn, FC 120/mn, PA 100/65? (habituelle: 160/80) ► 35 ans, leucémie aigue en aplasie?

DEMARCHE ► Chercher les signes de gravité: si +: hospitalisation (réa), traitement symptomatique ► Chercher les facteurs de risque: élargir le spectre de l’AB pour ne pas faire d’impasse ► Quel(s) germe(s) responsable(s)? Selon l’âge, le terrain ► Choix de l’AB, en tenant compte de la pharmacocinétique, et du coût

1° PATIENT ► Pas de signe de gravité ► Pas de facteur de risque ► Adulte jeune: germes atypiques= Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, très fréquents, mais pneumo plus grave ► amox d’abord ► Si échec:Macrolide ► Alternative : pyostacine ou ketolide

2° Patient ► Signes de gravité: hémodynamique non, respiratoire oui: gazométrie, O2 ► Germes: pneumocoque, plus rarement atypiques (légionella!), mais aussi staphylocoques ou BGN: ECBC si possible ► Amoxicilline+acide clavulanique, et macrolide, per os

3° patient ► Signes de gravité de l’état infectieux: T°> 38°, FC>90, FR>20, baisse de la PAS de plus de 40mmHG T°> 38°, FC>90, FR>20, baisse de la PAS de plus de 40mmHG ► Perfusion, remplissage vx par macromolécules, O2 ► Facteur de risque= vieillard ► ECBC, hémoculture ► Voie iv pour AAC (ou C3G) et macrolide (FQ si ag urie légionella +)

4° patient ► Terrain très à risque de choc septique, et de germes opportuniste type champignon (aspergillus) ► Une hémoculture, ag aspergillaire, TDM thoracique ► C3G ou piperacilline-tazobactam, +AG et voriconazole si aspergillose possible

ANTIBIOTHERAPIE PRINCIPES GENERAUX ANTIBIOTHERAPIE PRINCIPES GENERAUX Module 7 Section maladies infectieuses

Béta-lactamines:pénicillines et céphalosporines ► pénicillines G, V, A, M, carboxypéni, uréidopéni, amox+inhibiteur, carbapénèmes, monobactams, ► céphalosporines de 1°, 2°, 3° et4° génération AB bien tolérés (risque hypersensibilité+) AB bien tolérés (risque hypersensibilité+) Large gamme d’indications, parades successives à l’émergence des résistances, mais tout a une fin! Enterobacter aerogenes BLSE par ex, devenus R à l’imipénème… Large gamme d’indications, parades successives à l’émergence des résistances, mais tout a une fin! Enterobacter aerogenes BLSE par ex, devenus R à l’imipénème…

Aminoglycosides ► gentamicine, nétilmicine, tobramycine, amikacine, isépamicine: très bactéricides, mais toxiques pour reins et oreilles ► Donc indications très ciblées: choc septique, fièvre chez le neutropénique, infections nosocomiales sévères ► Toujours en association ► Injectables seulement, iv en 30 à 60 mn, ou im ► Durée limitée à 5 jours, sauf endocardite

Macrolides: ► érythromycine, josamycine, roxythromycine, clarythromycine, dirythromycine, spiramycine, azithromycine (azalide) ► AB non bactéricides, utilisation large en cas d’allergie à la pénicilline G. Résistances croissantes du pneumocoque et des streptocoques A des angines et érysipèle ► Infections respiratoires type exacerbation de BC sans obstruction bronchique, pneumopathie atypique :Chlamydia, Mycoplasme, légionelles (+/- car grave) ► Kétolides: télithromycine (Ketec°): actif sur les pneumocoques et les atypiques

Quinolones: ► standard=antiseptiques urinaires (a. pipémidique, oxolinique, fluméquine…) ► et systémiques= fluoroquinolones: ofloxacine, ciprofloxacine) pour les pyélonéphrites, diarrhées invasives ► et maintenant antipneumococciques: levofloxacine Tavanic°et moxifloxacine Isilox°) pour les pneumopathies et EABC chez le sujet à risque ► Pb: augmentation des résistances parmi les BGN

Tetracyclines: ► doxycycline, minocycline : infections à germes intracellulaires comme Chlamydia: infections sexuellement transmissibles ou pneumopathies atypiques ► Tigécycline: nouvelle glycylcycline à large spectre i nfections hospitalières

REVISIONS REVISIONS ► Antistaphylococciques: pénicillines M: oxacilline (cloxa) pour les staph oxa (méti) sensibles (90% milieu communautaire) pénicillines M: oxacilline (cloxa) pour les staph oxa (méti) sensibles (90% milieu communautaire) d’autres BL sont actives, mais non conformes aux bonnes pratiques car spectre trop large (amoxi+a. clavulanique, céphalosporines d’autres BL sont actives, mais non conformes aux bonnes pratiques car spectre trop large (amoxi+a. clavulanique, céphalosporines glycopeptides: référence pour les staph oxa R glycopeptides: référence pour les staph oxa R vancomycine, teicoplanine vancomycine, teicoplanine synergistines: intérêt pour la diffusion (os); attention aux staph Rmacrolides et lincomycine synergistines: intérêt pour la diffusion (os); attention aux staph Rmacrolides et lincomycine rifamycines, acide fusidique, fosfomycine, fluoroquinolones rifamycines, acide fusidique, fosfomycine, fluoroquinolones

ANTITUBERCULEUX ANTITUBERCULEUX ► Rifamycines: rifampicine, rifabutine ► Isoniazide ► Pyrazinamide ► Ethambutol ► d’autres utilisés pour les souches résistantes aux premiers

POPI 2001 POPI 2001 ► CRITERES DE CHOIX ► MODALITES PRATIQUES D’ ADMISSION ► SURVEILLANCE ET ADAPTATION DU TRAITEMENT ► PRINCIPES D’UTILISATION A L’HOPITAL ► APPRENDRE 1 OU 2 NOMS COMMERCIAUX ET LES DCI PAR FAMILLE D’ANTIBIOTIQUES

Déterminants du traitement antibiotique ► Buts Guérir l ’infection bactérienne Avec le moins d ’effets secondaires Coût le plus bas ► Critères de choix Spectre pharmacocinétique Tolérance Interactions Observance Pression de sélection Coût global

Les problèmes (1) Les problèmes (1) ► Evolution des résistances - Pneumocoques et bétalactamines macrolides - E. coli et ampicilline puis amox-a-clavulanique - Hemophilus influenzae et ampicilline - Germes multirésistantsSARM: glycopeptides Pyocyanique: ceftazidime, imipénème Entérobactéries: imipénème

Les problèmes (2) Les problèmes (2) ► Mauvaise observance > 2 prises par jour effets secondaires  stop  dose insuffisante, échec, sélection ► Effets secondaires  digestifs  interactions médicamenteuses ► absorption : cations et FQ (Ca++, Fe++, pst gastriques) ► métabolisme : macrolides et théophylline, ergotamine  cutanés : fluoroquinolones (Zagam* retiré)  hépatiques : fluoroquinolones (Trovan* retiré)

Innovations I. Pharmacocinétique ► allongement de la t½ :  azithromycine (Zithromax*)  ceftriaxone (Rocéphine*)  roxithromycine (Rulid*, Claramid*)  dirithromycine (Dynabac*) ► meilleure biodisponibilité par voie orale  roxithromycine (Rulid)  céphalosporines orales Zinnat*, Orelox*, Oroken* attention : limites !

II - Tolérance II - Tolérance ► Interactions métaboliques hépatiques  dirithromycine Dynabac*  clarythromycine Zeclar*  azithromycine Zithromax* ► Fluoroquinolones  Tavanic* versus Peflacine*

III - Spectre antibactérien ► Macrolides  Haemophilus - Zeclar*  Helicobacter pylori - Zeclar*  Mycobactéries - Zeclar*, Zithromax* ► Fluoroquinolones  Pneumocoque - levofloxacine (Tavanic*), moxifloxacine Isilox° ► Céphalosporines orales récentes  BGN haemophilus - Orelox*, Oroken* Attention pneumocoques

MODALITES D’ADMINISTRATION ► Voie: po=peu de risque, si ce n’est celui de la mauvaise absorption, ou de la mauvaise observance IM: attention aux troubles de coagulation, douleur IM: attention aux troubles de coagulation, douleur IV: référence pour les infections graves, fortes doses AB, mais attention au capital veineux, infections de la veine perfusée… IV: référence pour les infections graves, fortes doses AB, mais attention au capital veineux, infections de la veine perfusée… ► Bithérapie ou monothérapie?

Bases théoriques et expérimentales des associations d’antibiotiques (I) ► Elargir le spectre ► Obtenir une synergie ► Diminuer l’émergence de souches résistantes ► Diminuer la toxicité du traitement

ANALYSE DE L’ECHEC ANALYSE DE L’ECHEC ► Cadre d’une AB non documentée (infection VRS, VRI) choisir l’alternative proposée dans les consensus choisir l’alternative proposée dans les consensus ex: amox pour pneumopathie, echec= macrolide ex: amox pour pneumopathie, echec= macrolide ► Cadre d’une AB empirique après prélèvements: corriger en fonction de l’antibiogramme si le germe est R; corriger en fonction de l’antibiogramme si le germe est R; si le germe est S, reconsidérer le diagnostic, si le germe est S, reconsidérer le diagnostic, rechercher un problème pharmacocinétique rechercher un problème pharmacocinétique ► Rechute: isolement du même germe in situ cause fréquente= absence de drainage, ou d’évacuation chirurgicale de la collection. Cela favorise aussi l’émergence de mutants R aux AB (fluoroquinolones, rifampicine,a fusidique) cause fréquente= absence de drainage, ou d’évacuation chirurgicale de la collection. Cela favorise aussi l’émergence de mutants R aux AB (fluoroquinolones, rifampicine,a fusidique)

ECHECS DE L’ANTIBIOTHERAPIE ECHECS DE L’ANTIBIOTHERAPIE ► Efficacité: disparition des signes cliniques et normalisation des marqueurs de l’inflammation ( ce qui ne veut pas dire que l’on doit arrêter les AB), et absence de rechute à l’arrêt. ► Persistance des signes cliniques: échec clinique (délais apyrexie variable ► Persistance de la bactérie initiale: échec bactériologique ► Nouveau germe dans les prélèvement: surinfection si les signes cliniques persistent ou réapparaissent (changer l’AB), colonisation si le patient est asymptomatique (ne pas modifier l’AB) ► En gros: ce n’etait pas infectieux! Ce n’était pas le bon germe! Pas le bon AB! Le patient n’a pas pris le traitement! Pas la bonne dose! Il faut évacuer collection infectée (pus, urines) Pas le bon AB! Le patient n’a pas pris le traitement! Pas la bonne dose! Il faut évacuer collection infectée (pus, urines)

ANALYSE DE L’ECHEC ANALYSE DE L’ECHEC ► Cadre d’une AB non documentée (infection VRS, VRI) choisir l’alternative proposée dans les consensus choisir l’alternative proposée dans les consensus ex: amox pour pneumopathie, echec= macrolide ex: amox pour pneumopathie, echec= macrolide ► Cadre d’une AB empirique après prélèvements: corriger en fonction de l’antibiogramme si le germe est R; corriger en fonction de l’antibiogramme si le germe est R; si le germe est S, reconsidérer le diagnostic, si le germe est S, reconsidérer le diagnostic, rechercher un problème pharmacocinétique rechercher un problème pharmacocinétique ► Rechute: isolement du même germe in situ cause fréquente= absence de drainage, ou d’évacuation chirurgicale de la collection. Cela favorise aussi l’émergence de mutants R aux AB (fluoroquinolones, rifampicine,a fusidique) cause fréquente= absence de drainage, ou d’évacuation chirurgicale de la collection. Cela favorise aussi l’émergence de mutants R aux AB (fluoroquinolones, rifampicine,a fusidique)

BONNES PRATIQUES BONNES PRATIQUES ► On choisit l’antibiotique au spectre le plus étroit quand c’est possible: pas d’amox/a. clavulanique pour pneumocoque ou staphylocoque documenté pour pneumocoque ou staphylocoque documenté ► On peut changer une AB qui marche! Pour réduire le spectre, le coût ou la toxicité ► Monothérapie sauf : syndrome septique sévère/choc, fièvre chez un neutropénique, infection à pyo, infection polymicrobienne, utilisation de certains AB: fièvre chez un neutropénique, infection à pyo, infection polymicrobienne, utilisation de certains AB: rifamycines, a. fusidique, fosfomycine, fluoroquinolones( sur BGN ailleurs que dans les urines) rifamycines, a. fusidique, fosfomycine, fluoroquinolones( sur BGN ailleurs que dans les urines) ► Quand on traite, on traite! Doses adaptées, durée optimale ► On ne traite pas un prélèvement, on traite un malade

POLITIQUE DES AB A L’HOPITAL ► Eviter la surconsommation des AB qui sélectionne les R, et coûte cher ► Diffuser les recommandations de bonnes pratiques ► Apporter des informations aux prescripteurs sur le niveau de R des germes du service ► Mettre en place un système de prescription nominative renseignée ► Et un recours à un référent si besoin

ANTIFUNGIQUES

ACTUALITE ACTUALITE ► Infections fongiques plus fréquentes à l’hôpital du fait de la fréquence des situations d’immunodépression (corticoides, chimiothérapies…) ► Candidoses, aspergilloses, et maintenant d’autres mycoses opportunistes rares ► Situation d’il y a deux ans: début de résistance des Candida au fluconazole (Triflucan°) par utilisation massive, seule alternative= solutions liposomales d’amphotéricine B, antifungique efficace mais toxique dans sa forme classique, et très cher dans sa forme liposomale (Ambisome°, Abelcet°)

NOUVEAUX ANTIFUNGIQUES ► Azolés (famille du fluconazole, kétoconazole, itraconazole): voriconazole (VFEND°) efficace sur candida et aspergillus, voie iv puis orale ► Echinoccandines: caspofongine (Cancidas°) injectable, efficace également sur candida et aspergillus

TOUJOURS PROBLEME DE STRATEGIE TOUJOURS PROBLEME DE STRATEGIE ► Difficulté du diagnostic de certitude,et sévérité du pronostic, dépendant de la précocité du traitement, et coût très élevé (plusieurs centaines d’euros par jour!) ► Etablir des règles de prescription tenant en compte des critères présomptifs sur des terrains particuliers à risque,et des contrindications éventuelles ► Se donner les moyens d’arrêter dès que le diagnostic est infirmé

En gros (1) En gros (1) ► Suspicion de candidose systémique devant une fièvre inexpliquée, rebelle aux AB, chez un neutropénique ou un patient de réa déjà antibiosé à plusieurs reprises ► Pratiquer des hémocultures « Mycosis » en plus des hémocultures classiques ► Indication de fluconazole si tableau peu sévère, le patient n’en a jamais reçu (prophylaxie ou traitement curatif) 400 à 800 mg/j. ► Ou caspofongine dans le cas contraire

En gros (2) En gros (2) ► Suspicion d’aspergillose: patient très immunodéprimé, fièvre rebelle aux AB, lésion pulmonaire (scanner)= réaliser une antigénémie aspergillaire (sérodiagnostic), au mieux un prélèvement bronchique profond (fibro+LBA), et démarrer voriconazole (caspofongine en 2° intention en cas d’échec)

ANTIVIRAUX

ANTIVIRAUX ANTIVIRAUX ► Gros progrès dans le domaine antiherpes: aciclovir (Zovirax°), valaciclovir (Zelitrex°), pour le traitement de l’herpes génital, de l’encéphalite herpétique, de l’herpes chez l’immunodéprimé antiherpes: aciclovir (Zovirax°), valaciclovir (Zelitrex°), pour le traitement de l’herpes génital, de l’encéphalite herpétique, de l’herpes chez l’immunodéprimé mais aussi contre le zona et la varicelle (de immunodéprimé mais aussi contre le zona et la varicelle (de immunodéprimé

CMV CMV ► Problème de l’immunodéprimé: VIH+, transplanté, leucémie, lymphomes… ► Ganciclovir (Cymévan°, Rovalcyte°), ► Foscavir (Foscarnet°)

ANTIRETROVIRAUX ANTIRETROVIRAUX ► Développement de véritables stratégies au fur et à mesure de la découverte de nouvelles molécules contre le VIH: inhibiteurs de la transcriptase inverse (2 familles ), antiprotéases, réunies en trithérapies pour arrêter la réplication virale et éviter ainsi l’émergence des mutants R, guetter les effets secondaires et y remédier, guetter les effets secondaires et y remédier, obtenir l’adhésion du patient et une bonne observance obtenir l’adhésion du patient et une bonne observance ► Ne pas traiter trop tôt! ► Elaborer de nouvelles stratégies, plus immunologiques (vaccin thérapeutique)

ANTI HEPATITES ANTI HEPATITES ► HVB: lamivudine, adéfovir, interféron ► HCV: interféron pégylé plus ribavirine ► Là encore notion de stratégie: être sûr de la forme chronique, estimer la sévérité des lésions hépatiques (ponction biopsie du foie, fibrotest, fibroscan), évaluer le rapport bénéfice risque, car ce sont des traitements longs et souvent mal supportés ► On peut guérir de ces hépatites (HCV>HBV) après un an de traitement : HCV génotype 3= 60 à 70%