Risques toxiques pour la santé L3 – Biologie Humaine et Technologies de la Santé Risques toxiques pour la santé Erwan STÉPHAN-BLANCHARD

Plan Éléments de toxicologie Toxicocinétique et toxicodynamique Investigations toxicologiques Toxicité de fonction Système cardiovasculaire Système respiratoire Système nerveux Étiologie : principaux toxiques et effets

Toxicocinétique

Systèmes de transport membranaire Mécanismes Énergie Molécules Diffusion passive Sens gradient [] Lipophiles Filtration Sens gradient p° Lipophiles PM<100 Diffusion facilitée Sens gradient [] Ligands transporteurs Métabolisme Contre gradient [] Transport actif Ligands transporteurs Pinocytose, phagocytose Métabolisme PM élevé

La voie digestive

ADME d’un xénobiotique

La voie pulmonaire

Fractions inhalables (2)

ADME d’un xénobiotique

La voie percutanée

ADME d’un xénobiotique

Distribution (4)

ADME d’un xénobiotique

Métabolisme des xénobiotiques Il existe 3 phases de biotransformation enzymatique : Phase I : fonctionnalisation Phase II : conjugaison Phase III : exclusion cellulaire

Réactions de conjugaison

Synthèse du métabolisme

L’auto-épuration

Vascularisation hépatique

Élimination urinaire : le rein

Unité fonctionnelle : le néphron

ADME d’un xénobiotique

Toxicodynamique

Exemples d’électrophiles Métabolite électrophile Toxique parent Formulation Électrophiles non ioniques Aldéhyde Éthanol Quinones Paracétamol Epoxydes Benzo[a]pyrène Électrophiles cationiques Ion carbonium Diméthylbenzanthracène Ion nitrénium Acétylaminofluorène

Formation des EROs Dioxygène Anion (radical) superoxyde Peroxyde d’hydrogène Radical hydroxyle (le plus puissant oxydant connu)

Synthèse de la formation des EROs

Atteintes moléculaires : altérations des lipides (2)

Atteintes moléculaires : réparation de l’ADN (2)

Atteintes cellulaires : synthèse mitochondriale d’ATP (3)

Apoptose et nécrose

Synthèse des atteintes

Investigations toxicologiques

Relation dose – toxicité "Toute substance est un poison … la dose adéquate fait la différence entre un poison et un remède." Paracelse, 1493-1541

Relation dose – toxicité (2) Ex : doses létales chez la souris, voie orale Eau : 10 000 mg/kg NaCl : 4 000 mg/gk Métaldéhyde : 200 mg/kg Strychnine : 1 mg/kg Toxine botulique : 10-6 mg/kg

Effet et exposition

Études de toxicité aiguë (3) DL 50 : dose de toxique qui tue 50% des animaux testés Grande variabilité : Voie d’exposition Espèces, souches, âge, sexe…

Études par administration réitérée (2)

Études par administration réitérée (3) ED : dose efficace (chez 50 ou 99% des animaux) TD : dose qui produit l’effet toxique recherché LD : dose létale

Malformations sur un fœtus de souris

Organogenèse et sensibilité

Test d’Ames ou Mutatest

Mouse Lymphoma Assay

Test du micro-noyau in vivo

Dénombrement par microscopie

Étiquetage

Études de tolérance cutanée (3) Méthode alternative : évaluation de la corrosion par modèle de peau humaine reconstituée -> matrice de collagène ou support polycarbonate -> Episkin®, Epiderm®

Phase de sensibilisation

Phase de révélation