Traitement des infections ostéo-articulaires Dr El samad Youssef 20/01/2010

Plan Rationnel du traitement médical des IOA Quelques définitions Épidémiologie Physiopathologie Clinique Biologie Imagerie Exploration microbiologique Antibiothérapie des IOA Suivi

Rationnel du traitement médical des IOA Pathologie fréquente Coût humain et social, coût financier Traitement difficile, long Problème de tolérance Importance d’une prise en charge multidisciplinaire

Rationnel du traitement médical des IOA Connaissance des mécanismes physiopathologiques Identification fondamentale du/des MO Choix de l’antibiothérapie Critères microbiologiques Spectre adapté (communautaire ou nosocomiale) Activité conservée sur des bactéries adhérentes et en phase de croissance lente Diffusion dans le biofilm Critères pharmacologiques : diffusion

Définitions Arthrite : infection de la cavité articulaire et de la synoviale Ostéite : infection osseuse d’évolution chronique Ostéo-arthrite : infection de l’os et de l’articulation adjacente Ostéomyélite : infection osseuse d’évolution aiguë ou chronique et d’origine hématogène (enfant) Ostéomyélite secondaire à un foyer de voisinage : soit sur terrain sain, soit sur insuffisance vasculaire Spondylodiscite : infection d’un (ou plusieurs) disque(s) intervertébral(aux) et des corps vertébraux adjacents Infection du matériel ostéoarticulaire : contamination soit par inoculation en per ou post opératoire, soit par voie hématogène Durée d’évolution : aiguë<1 mois> chronique

Épidémiologie

IOA sur matériel non prothétique IOA sur prothèse Fréquence FDR Arthrite 5/100 000 PR pathologies articulaires dégénératives, corticothérapie, âge>60 ans, diabète, cirrhose, hémopathie, cancer, toxicomanie IV Ostéomyélite aiguë Âge entre 5 à 15 ans Drépanocytose IOA sur matériel non prothétique 1 à 3% Fracture ouverte (stade de Gustilo) IOA sur prothèse 1 à 2% Âge avancé, diabète, immunodépression, PR, dénutrition, score de NNIS, Changement de prothèse, ATCD d’infection sur la prothèse, foyer infectieux à distance Spondylodiscite 2,4/100 000 âge >70 ans Infection du pied diabétique Ulcère : 15 à 20% Surinfection d’ulcère : 40 à 80% Infection osseuse : 30 à 80% Amputation : 5 à 10% Neuropathie, artérite, mauvais contrôle de glycémie

Physiopathologie

Arthrite foyer infectieux (hématogène) rupture barrière « cutanée-synoviale » ensemencement synoviale arthrite contraintes mécaniques Réaction inflammatoire Relargage des cytokines et activation du complément →relargage de métalloprotéinases et enzymes +Action des enzymes lysosomiales et toxines bactériennes +Epanchement articulaire destruction cartilage, puis os (ostéo-arthrite) séquelles

Loose : detachement Spur : pincement

Ostéite rupture barrière cutanée (fracture ouverte, inf post-opératoire) infection contiguë (tr. vascularisation, diabète) foyer infectieux délai+++ ostéomyélite par voie hématogène ostéite (+/- arthrite) par contiguité réponse inflammatoire élévation pression intra-médullaire dévitalisation réaction scléreuse péri-séquestre ostéogénèse destruction osseuse abcès intra-osseux, séquestre mauvaise diffusion antibiotique (PK défavorable, tr vascularisation) séquelles

IOA sur matériel Contamiantion par inoculation directe Air Equipe chirurgicale Patient lui-même Contamination par voie hématogène Dentaire, urinaire, cutané, digestif Les bactéries adhèrent au biomatériau et forment un biofilm : croissance lente et protection de l’action des AB et des PNn

Spondylodiscite Contamination par voie hématogène Voie artérielle Artères spinales postérieures Artères intercostales artères lombaires Voie veineuse Plexus de baston Contamination per opératoire Chirurgie intra-discale Ponction-infiltration Localisations Lombaires : 50% Dorsales : 40% Cervicales : 10% Plexus baston : plexus paravertebral

Infection de pied diabétique Plaie ou mal perforant plantaire Susceptibilité à l’infection liée à L’hyperglycémie et la cétose qui entraine une altération de la migration des GB de la phagocytose de l’activité bactéricidie intracellulaire L’ischémie liée à l’artérite et la neuropathie Diminution de la VD capillaire : moindre réponse à l’infection

Clinique Biologie Signes généraux : fièvre, frissons.. Signes fonctionnelles : douleurs+++ Signes physiques : rougeur, ↑ chaleur locale, fistule.. Biologie GB : hyperleucocytose, polynucléose neutophile CRP : augmentée

Imagerie Rx standard Fistulographie Échographie TDM/IRM Phase aiguê : image tardive Phase chronique : interpretation difficile Fistulographie si pré-op. Échographie Collection Ponction TDM/IRM Dg précoce, recherche de séquestre Moindre valeur ou impossible si matériel Scintigraphie : Dg, précoce, suivi évolutif

Imagerie Sensibilité (%) Spécificité (%) Radigraphie 62 64 Scintigraphie Te 86 45 Scintigraphie Ga/Te 89 79 Leucoscan 93 91 IRMN 99

Exploration microbiologique

Prélèvements : généralités Prélèvement superficiels: mauvais Drains, redons, écouvillons … Prélèvements profonds : bons Ponction articulaire Per-opératoires (hémocultures) Absence d’antibiothérapie préalable ≥ 3-4 semaines après l’arrêt de tout antibiotique Conditions d’asepsie Transport rapide

Prélèvements superficiels Contamination par la flore cutanée Faible corrélation avec les bactéries responsable d’infection profonde Exception : fistule à staphyloccoque doré (Mackowiak, JAMA 1978)

Enquête bactériologique La documentation est fondamentale Hémocultures : état septique, collection, hématome Ponction articulaire Ponction-lavage Cathétérismes répétées de la fistule L’écouvillonage d’une fistule à la peau=0 En fait le gold standard Biopsie osseuse en zone septique Prélèvements per-opératoires multiples

Prélèvements per-opératoires Avant antibiothérapie, asepsie chirurgicale parfaite Histologie (synovial, osseuse, liquide articulaire) Bactériologie : portagerm, (flacon aéro et anaérobie), multiples +++ Sonication Mycobactériologie (tubes secs stériles) Mycologie (milieu de Sabouraud) Entente préalable, délai et conditions d’acheminement

SLIME Le biofilm se définit comme un agglomérat de bactéries sur une surface englobées dans une gangue d’exopolysacharides La formation de biofilms est un phénomène naturel et universel Il a lieu chaque fois qu’un liquide non stérile entre en contact avec une surface les bactéries présentes dans le liquide se fixent progressivement à la surface synthése des substances dont elles s’entourent pour se protéger et renforcer leur adhésion Ces substances sont essentiellement des sucres (les exopolysaccharides) et également des protéines On appelle ces substances la « slime » ou le glycocalix ». Il s’agit d’une sorte de colle gélatineuse.

Bactéries productrices de SLIME Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus Sp Enterococcus Sp Pseudomonas aeruginosa E. coli, Proteus Sp, Enetrobacter Sp … Anaérobies : bactéroides Sp, Corynbacteries

Antibiothérapie des IOA

Diffusion articulaire des AB Importante pour la majorité des AB AB de bas poids moléculaire AB faiblement liés aux protéines sériques Proprtionnelle à l’état inflammatoire (ne pas diminuer les doses en cours du traitement)

Diffusion osseuse des AB (1) Importantes variations inter et intra-individuelles Selon la nature de l’os [c] os organique > os minéral [c] os spongieux > os compact [c] os infecté > os sain [c] os infecté aigu > os infecté chronique (rôle de vascularisation) Selon la composition du tissu osseux Richesse en ions de Ca++ et Mg++ PH local Anaérobiose partielle

Diffusion osseuse des AB (2) Rôle du cristal d’hydroxyapathite Chélation cloxacilline, imipénème, fosfomycine, téicoplanine, cyclines et fluoroquinolones Rôle de PH ↓ activité des AMG, RMP, groupe MLS Rôle de l’anaérobiose partielle ↓ activité des AMG, glycopeptides

Bases générales IOA aiguë IOA chronique Urgence thérapeutique Staphylococque +++ Temps pour la documentation bactériologique limité Chirurgie : lavage et drainage IOA chronique Pas une urgence thérapeutique Microbiologie vaste ++ Le plus important est de documenter l’infection Chirurgie : rôle capital dans la stérilisation du foyer osseux

Bases générales Les AB réputés efficaces dans le traitement des IOA sont aussi les AB qui possèdent le plus fort pouvoir de sélection des mutants résistants

Diffusion Osseuse des Antibiotiques Facteurs de diffusion selon la nature de l’AB Biodisponibilité orale Liposolubilité Fixation aux protéines sériques Doses, intervalles, demi-vie

Facteurs de diffusion osseuse : Biodisponibilité orale Biodisponibilité forte : Ttt d’attaque possible par voie orale Amoxicilline (80 %), bacampicilline (95 %), cloxacilline (80 %) CIG (90 à 100 %) Groupe M.L.S. (75 à 80 %) Fluoroquinolones (90 à 100 %), Linezolid (100%) Rifampicine (90 %), ac. fusidique (91 %), cyclines (93 %) Biodisponibilité faible : Ttt oral uniquement de relai C2G et C3G orales (30 à 50 %) Amoxi/ac. clavulanique (60/60 % ) Biodisponibilité nulle : Tt parentéral uniquement

Facteurs de diffusion osseuse : Liposolubilité ↑ diffusion à travers les membranes phospholipidiques et le tissus adipeux AB fortement lipophiles: Macrolides, synergistines (pristinamycine), clindamycine Rifampicine Ac. fusidique Cotrimoxazole Pour ß-lactamines et tétracyclines, liposolubilité proportionnelle à la fixation aux protéines Pour les Glycopeptides : téicoplanine > vancomycine

Facteurs de diffusion osseuse : Fixation aux protéines Phase liquide de l’os 5 à 6 fois plus riche en protéine que le plasma : 310 à 460 mg/l Autres Aminosides 10% Vancomycine 30 Téicoplanine 90 Pristinamycine 40/80 Rifampicine 85 ac. Fusidique 90 Péfloxacine 30 Ofloxacine 10 Ciprofloxacine 40 ß-lactamines: amoxicilline 20% oxa/cloxacilline 94 Pipéracilline 21 Cefazoline 90 Cefotaxime 20 Ceftriaxone 90 Ceftazidime 10 Imipénème 20

Facteurs de diffusion osseuse : Doses et demi-vie Les études expérimentales montrent que la concentration osseuse varie selon Dose unitaire Intervalle entre les doses : variable selon la demi-vie de l’AB Proportionnelle à la concentration sérique Augmentation de la dose unitaire Raccourcissement de l’intervalle ou perfusion continue Répétition des doses ↑ [c] intra-osseuse jusqu’à un état d’équilibre Posologie conseillées : conférence de consensus SPILF - 1991

Diffusion Osseuse de quelques AB

A Retenir Diffusion Moyenne Diffusion Forte Péni G, Aminopénicillines, cloxacilline, uréidopénicilline CIG: céfalotine, céfazoline C2G: céfamandole céfuroxime C3G: ceftazidime, ceftriaxone Imipénème, Aztréonam Vancomycine (inf, continue) Téicoplanine, Cotrimazole, phénicolés Diffusion Forte FQ systématiques Lincosamides Synergistines Cyclines Association pour RIFAMPICINE Fosfomycine Ac.Fusidique Linezolid Diffusion faible : Aminosides, Inh. Béta-Lactamase

Intérêt de l’antibiothérapie locale Séduisant mais bénéfice incertain, 4 modalités Billes imprégnées de gentamicine remplacement de prothèses en 2 temps comblement de cavité osseuse septique Ciment imprégné d’antibiotique (gentamicine) « Spacer » à la gentamicine pour remplacement de prothèse en 2 temps Administration in situ d’antibiotique (aminosides) intra-articulaire pompe implantable utilisée dans les ostéites chroniques à germes multirésistantes ou en cas de prothèse septique de remplacement impossible Avenir: matériel « coaté » aux antibiotiques

Propositions thérapeutiques et conduite du traitement

Propositions d’associations d’AB pour le traitement des IOA (1) SAMR GP + fosfo ou ac fus FQ + rifamp Cefo + fosfo Fosfo + ac fus Fosfo + rifamp Fifamp + ac fus Linezolid + ? SAMS FQ + rifamp FQ + ac fus Péni M + gentamicine Céfazoline + ami Clinda ou prist + rifamp

Propositions d’associations d’AB pour le traitement des IOA (2) Entérocoques Amox + aminosides (gentamicine) GP + aminosides Linezolid + ? Streptocoques pyogenes Amox + gentamicine ou C3G ou clinda

Propositions d’association d’AB pour le traitement des IOA (3) BGN FQ + C3G C3G + amikacine FQ + fosfo impénème + amik ou fosfo P. aeuginosa Cefta + cipro Cefta + amik, tobra Cefta + fosfo / imipénème + fosfo

Propositions d’associations d’AB pour le traitement des IOA (4) Anaérobies Clindamycine Imidazolés / amox + ac clavulanique Sans documentation C3G + fosfo FQ + rifampicine GP + FQ + Rifamp Mais importance de l’analyse du contexte

Conclusions : antibiothérapie (5) Toujours après la bactériologie Posologie, durée, rythme, voie Synergie et antagonisme, à connaître Surveillance de la toxicité ++ Prise en charge par filières de soins Retour à domicile. AB IV (une dose, en continu, pompes programmables), AB per os, si biodisponibilité et cinétique OK

Données de la littérature

Traitement par la rifampicine Biodisponibilité par voie orale complète Cmax = 10 mg/L ; TCmax= 2-3h (600 mg) ½ vie = f(dose): 300 mg = 2,5h 600 mg = 3-4h 900 mg = 5h Inducteur de son propre métabolisme après une semaine : ½ vie = 1-2h Posologie : 900 mg/j en 1 prise (Drancourt AAC 1993; JAC 1997) 450 mg/12h (Zimmerli, JAMA 1998)

Effets secondaires de la rifampicine : relation avec les concentrations sériques? Étude prospective Dosages à la vallée (C0) et au pic (C2; 2 +/- 0.5 h) 70 dosages C0 et 57 C2 réalisés chez 46 adultes après une moyenne de 8 jours de traitement (1-179) Variations inter-individuelles très importantes 13 (28%) patients avec effets secondaires gastro-intestinaux: C0 : médiane = 1 mg/L (0.1-9.9 mg/L) C2: médiane = 10.3 mg/L (1.8-40.3 mg/L) Sans effets secondaires C0: médiane = 0.6 mg/L (0.1-10.3 mg/L) C2: médiane = 10.9 mg/L (2.9-29.0 mg/L) Élévation des ALAT chez 3 patients (6.5%) après le début du traitement Pas d’intérêt du monitorage des [ ] sériques de rifampicine pour la gestion des effets II sous rifampicine Roblot et al. Fundam Clin Pharmacol. 2007; 21:363-9.

Interaction rifampicine-compagnon induction enzymatique (Cyp 450) par la rifampicine décrite pour certains atb Clarithromycine Doxycycline Fluoroquinolones Chloramphénicol ? clindamycine

Paramètres pharmacocinétiques des principales fluoroquinolones Molécule Dose Pos. Cmax BD orale t1/2 Vd E. rénale (mg) /j (mg/l) (%) (h) (l/kg) (%) Norfloxacine 400 2 x 1.6 50% 4-5 1.5 25-40 Pefloxacine 400 2 x 4.6 >90% 10 1.5-2.0 30-60 Ciprofloxacine 500 2 x 1.5 60-80% 3-5 2.5-5.0 30-50 Ofloxacine 400 2 x 3.1 85-95% 5-7 1.2 70-85 Levofloxacine 500 1 x 8.7 >90% 6-8 0.5 85-90 Moxifloxacine 400 1 x 3.6 90% 10 2 20-30 

Interaction rifampicine-péfloxacine I = péfloxacine 400mg/12hX6 doses; II = idem après rifampicine 900mg/j X 10j Cmin (mg/L) AUC (mg/L/h) Clair. plasm. (ml/mn) ½ vie (h) p I 4,26 ± 1,5 78,9 ± 22,8 94,1 ± 39,1 14,4 ± 3,4 0,05 II 2,70 ± 1,0 57,8 ± 16,7 126,8 ± 47,3 10,1 ± 2,4 Humbert, Clin Pharmacol Ther 1991

Rifampicine Efficace dans les conditions du biofilm Actif contre les SARM et SCRM Bioéquivalence IV/PO Données d’efficacité in vitro, modèle animal et clinique Zimmerli JAMA 1998; 279: 1537– 1541. Widmer. J Infect Dis 1990; 162: 96– 102. Zimmerli. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 959– 967. Schwank Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 895– 898. Widmer. Clin Infect Dis 1992; 14: 1251– 1253. Drancourt. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1241– 1218. Drancourt. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 235– 240. Limites: Tolérance, interactions médicamenteuses Jamais en monothérapie Jamais en probabiliste Jamais en situation d’infection aiguë

Le compagnon idéal Les fluoroquinolones Biodisponibilité par voie orale PK/PD favorable Tolérance au long cours Peu de donnée sur les nouvelles fluoroquinolones (lévofloxacine, moxifloxacine) au long cours, à forte dose

47 pts traités par Rifampicine 900 mg/j + Ofloxacine 600 mg/j PTH, PTG, ostéosynthèse Traitement par voie orale Durée du traitemen PTH = 6 mois PTG =9 mois Ostéosynthèse = 6 mois Suivi post-fin de traitement de 60 mois Taux global de succès= 74% (35/47) 62% (13/21) des pts traités matériel en place 8 cas d’échecs microbiologiques

Association rifampicine-ciprofloxacine Étude randomisée, double aveugle Patients avec infection de prothèses stables, à staphylocoques Reprise précoce et antibiothérapie prolongée Combinaison rifampicine-ciprofloxacine (100%) vs. ciprofloxacine monothérapie (58%) p=0.02 Emergence de souches cipro-R (1 S. aureus et 3 S. epidermidis) chez 4 pts (3 MSSA et 1 MSSCN dans le groupe cipro-monothérapie) Aucun cas dans le groupe bithérapie Zimmerli et al. JAMA 1998

Association rifampicine-ciprofloxacine 29 pts infection précoce de prothèse articulaire Lavage, traitement matériel en place par [RIF + CIP] Durée de traitement = 3 mois Succés = 24 / 29 (82.7%) Suivi moyen = 23 mois Berdal et al. Clin Microbiol Infect. 2005; 11:843-5

Rifampicine-lévofloxacine Étude de cohorte prospective de pts avec infection d’implants orthopédiques à staphylocoques Traitement oral prolongé oral par une association rifampicine (0,6-1,2g/j) et lévofloxacine (500mg/j) Taux de succès clinique et bactériologique= 69.5% (48/69), 80% (16/20) pour les pts avec prise en charge précoce (≤1 mois) La durée des symptômes avant intervention influence les chances de succès (0.043) Effets secondaires minimes à modérés Barberan et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004; 22: 122-6

Associations RIF-FQ: effets sur la DMS Méthodes: Étude multicentrique, randomisée Comparaison de l’efficacité, tolérance et durée de l’hospitalisation de pts avec bactériémie ou infection profonde à staphylocoque traités par: fleroxacin plus rifampicine traitement parentéral standard (flucloxacilline ou vancomycine) Résultats: Taux de succès (ITT) = 78% pour le groupe fleroxacine-rifampicine (68 patients) 75% pour le groupe standard (59 pts; 47 flucloxacilline, 12 vancomycine) Durée d’hospitalisation : 12 jours (R-F) vs 23 (STD); P=.006 Effets secondaires = 15 / 68 (R-F) vs 5 / 59 (STD); P=.05 Conclusions: R-F à considérer en cas d’infection staphylococcique, réduit la DMS Schrenzel et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1285-92

Les limites de [RIF+FQ]: la résistance ~ 90% des SARM sont: Sensibles à la rifampicine Résistants aux FQ et à la clindamycine Quelles associations ? l’acide fusidique cotrimoxazole, cyclines (tigécycline?) , glycopeptides (daptomycine?) , linézolide, … ?

Étude prospective, comparaison RIF+OFL vs RIF-FUS Période d’étude=1990-1992 Durée du traitement: - PTH = 6 mois - PTG = 9 mois - Ostéosynthèse = 6mois Suivi post-fin de traitement=12-36 mois Éfficacité simulaire

Association Rifampicine-Acide Fusidique Échecs (16/46): staphylocoques Rifampicine-R sauf 2 5/6 RIF-FUS: souches FUS-S 1/6 RIF-OFL: souches OFL-S Faillite du rôle de prévention de l’émergence des souches rifam-R par l’acide fusidique? Réduction de posologie à 500mg/12h à partir du 5ème jour 39% des prélèvements microbiologiques = fistule Stein et al. JAC 1998

Association Rifampicine-Acide Fusidique 20 pts avec infection de prothèse articulaire à staphylocoque Lavage articulaire, puis traitement par [RIF + FUS] matériel en place Durée moyenne des symptômes avant reprise = 16 jours (2-75) Suivi moyen= 32 mois (6-76) Échecs = 2/20 10/11 pts avec infection à MRSA guéris 2 pts ont eu un changement du traitement en raison d‘effets secondaires Aboltins et al. Clin Microbiol Infect. 2007;13:586-91.

Treatment of osteoarticular infections with clindamycin in adults] El Samad Y, Havet E, Bentayeb H, Olory B, Canarelli B, Lardanchet JF, Douadi Y, Rousseau F, Lescure FX, Mertl P, Eb F, Schmit JL. Med Mal Infect. 2008 Sep;38(9):465-70.Epub 2008 Aug 20. French.

Étude prospective 1989-1997 Staphylocoque multi-résistant (vanco-cotrimoxazole) Dosage: TMP=20mg/kg/j, SMX=100mg/kg/j Pour 80kg=10cp/j, pour 100kg=12,5cp/j de Bactrim Forte® Durée du traitement: - PTH= 6 mois - PTG=9 mois - Ostéosynthèse= 6mois

Cotrimoxazole monothérapie Résultats: PTH = 62,5%, PTG = 50%, ostéosynthèse = 78,9% Matériel traité en place=17/28 (60,7%) Succès global= 26/39 (66,7%) Tolérance: 8/39 (20%) arrêts pour intolérance cutanée et gastro-intestinale Stein et al. AAC 1998

Association rifampicine-cotrimoxazole Méthode Étude ouverte 1989-1993 Résultats 27 pts 48 +/-21ans 10 ostéites, 4 PTH, IOA Infection aiguë dans 12/27 cas S. aureus dans 23/27 cas Cotrimoxazole (7mg/kg/j TMP) + Rifampicine (600-1200mg/j) Traitement oral À la suite d’un traitement parentéral de 2 à 40 jours avec d’autres molécules Durée du tratrement = 34.2 +/- 8.2 jours (21-55) Evolution 21 pts évaluables Durée du suivi post-fin de traitement = 6 mois-5 ans 20/21 succés 5 effets secondaires ayant conduit à 3 arrêts de traitement Chez 11 pts avec cultures post-fin de traitement: aucune souche résistante au cotrimoxazole Sanchez et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1997; 15:10-3.

Linézolide : effets secondaires

Linézolide : effets secondaires 66 pts traités par le LZD>4 semaines pour IOA (37 implants) Effet secondaire N° patients (%) N° arrêt pour EII (%) anémie 21 (31.8) 20 (30.3) neuropathie 6 (9.1) 5 (7.6) nausée diarrhée 1 (1.5) céphalée 2 (3.0) Total 36 (54.4) 23* (34.8) * : 2 patients avaient anémie et neuropathie Senneville et al. Clin Ther 2006

Linézolide 85 pts traités par le LZD pour une IOA avec suivi > 12 mois post-fin de traitement Évaluation selon aigu vs chronique et maintien vs ablation du matériel % de succés: Aigu vs chronique = 100 vs 92.3% Maintien vs ablation = 42.8 vs 72.2 8% Durée moyenne du traitement = 47 (A) vs 60 (C) jours. Thrombocytopénie (4.7%), anémie (5.8%) Soriano et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007; 26:353-6.

Linézolide Étude rétrospective 22 pts avec IOA chronique sur implants Traitement = linézolide, ablation du matériel Ostéosynthèse = 18, prothèse articulaire = 4 MRSA = 10/22 cas 14/22 pts comorbidités Préférence ttt po chez 13 pts, VRE chez 5 pts, intolérance vanco chez 4 pts 14/22 pts guéris après un suivi moyen de 22 mois (6-34) post-fin de traitement Versillo et al. Clin Orthop Relat Res. 2007; 461: 40-3

Rifampicine + [LZD ou TMP-SMX]?  Méthodes: Revue de 56 pts traités > 4 semaines pour une IOA par RIF+LZD (RLZ, n=29) ou RIF+TMP-SMX (RCX, n=27) Résultats: 34 infections de matériel, 22 ostéites chroniques MRSA chez ~ 50 % des cas Durée moyenne du traitement= 17.8 ± 7.5 semaines Traitement par voie IV pendant les 6-8 premiers jours puis relais oral Tolérance: Effets secondaires chez 44.8% pts RLZ (5 arrêts) et 40.7% pts RCX (5 arrêts) Pas de sélection de souches résistantes dans les 2 groupes de pts Évolution: (> 12 mois post-fin de traitement) Rémission: RLZ = 89.6 % (26/29) vs RCX = 88.9 % (24/27)]. Conclusions: Tolérance / efficacité comparables, différences considérables de coût (1/100!) Nguyen et al. IDSA meeting 2007, Abstract 1101

Pristinamycine Étude rétrospective: Traitement: Tolérance: Évolution: 27 pts traités pour IOA (7 sur matériel dont 4 avec ablation) 24 S. aureus MLSB, 3 SCN, infections polymicrobiennes Traitement: 19/27 pristinamycine monothérapie Traitement par la vanco/téico pendant 33 jours en moyenne Durée : 6.5 mois (0.5-11) Tolérance: Aucun cas de toxicité hématologique ou biologique 4/27 arrêts pour intolérance gastro-intestinale Évolution: 16/23 succès (suivi moyen de 7 mois post-fin de traitement) Ng et al. JAC 2005

Daptomycine et infection de prothèse Suivi prospectif de 12 pts avec une infection de PA à CG+ Staphylococcus aureus (n = 7), SCN-MR (n = 4), and MRSA (n = 1) Durée du traitement = 6 semaines Posologie = 4 mg/kg/j 1 décès sans relation avec l’infection Suivi de 7 à 13 mois 6/12 pts guéris 1 pts en échec, guéri après reprise chirurgicale et nouvelle cure 5 patients en échec du à MRSA dont 2 avec ablation du matériel 3 à 10 mois après la fin du ttt Intérêt des dosages > 4 mg/kg/j ? Rao et al. Clin Orthop Relat Res. 2006; 45:34-7

Daptomycine Méthodes: Résultats: Évolution: Données issues de la database CORE (Cubicin Outcomes Registry and Experience) 2004 Résultats: Collectif de 67 patients avec ostéite avec suivi post-fin de traitement (médiane de 76 jours, 1-547 jours). Médiane de la dose journalière = 5.6 mg/kg (3.2 à 7.5 mg/kg) Durée médiane = 35 jours (3 à 546 jours) MRSA = 45% des cas Évolution: Succès = 42 (63%), améliorés = 13 (19%); échecs = 7 (10%); NE = 5 (7%) 82% des pts avec matériel infecté (n=17), 88% des pts avec bactériémies (n=16) Plus d’échecs si absence de drainage (24% vs. 5%; P = 0.045) Taux de succès si dose > 4 mg/kg plus élevé (88% vs. 65%; P = 0.013) Lamp et al. Am J Med. 2007; 120: S13-20

Daptomycine: tolérance CPK>500 UI/L chez 1/21 pts daptomycine CMI de S. aureus chez : 2/21 pts dapto 1/11 pts vanco Décès après arrêt du traitement: 3/21 pts dapto 0/11 pts vanco Lalani et al. JAC 2008

Études BGN Scheftel et al. AAC 1986 (cefta ou ticar et tobramycine) Bach et al. AAC 1987 (ceftazidime) Greenberg AAC 2000 (cipro, loméflo, lévoflo) Brouqui et al. AAC 1995 (ceftazidime-ciprofloxacine) Galanakis et al. JAC 1997 (fluoroquinolones) Macgregor et al. Am J Med 1985 (imipénème) Legout et al. CMI 2006 (céfépime-ciprofloxacine)

Au total: CGP… Cocci à Gram positif sensible: RIF-FQ Laquelle? Oflo>Cipro? Lévo>Oflo? Moxi>Lévo? Quelle posologie? 200mg/8h d’Oflo ou 400mg/12h? 750mg/J ou 500mg/12h ou 500mg/j de Lévo? > 400 mg/j de moxiflo?

Au total: CGP… Si SAMR ou SCN-MR RIF-FUS (tolérance hépatique, digestive, sélection de mutants RIF-R) RIF-TMP/SMX (tolérance) RIF-[vanco/téico] (toxicité, coût, maniabilité) RIF-LZD si < 6 semaines? (coût, toxicité) RIF-pristinamycine? (absence de données)

Au total: BGN… BGN hors BMR BGN BMR C3G+FQ (cipro, oflo, lévo) puis monothérapie FQ Si FQ-R, C3G long cours (PAC?) BGN BMR Cefta, cefépime, cefpirome, imipénème+cipro, puis cipro long cours forte posologie (≥ 2g/j) Colimycine? (Drancourt et al. CID 2006) Si cipro-R, BL au long cours (PAC?)

Que dit la bible? Zimmerli et al., NEJM 2004

Que dit la bible? Zimmerli et al., NEJM 2004

Que dit la bible? Zimmerli et al., NEJM 2004

Conduite du Traitement (1) Etroite collaboration médico-chirurgicale Ablation du matériel et des séquestres Absence de réimplantation immédiate de matériel d’ostéosynthèse ou de greffe osseuse dans le site Immobilisation par fixateur externe ou plâtre, En cas de prothèse lavage-synovectomie réimplantation en un ou en deux temps

Conduite du Traitement (2).. Allergie connue Adaptés aux bactéries : enquête exhaustive Bonne biodisponibilité et diffusion dans «slime» Forme IV : longue demi-vie Certains jamais seuls : FQ, Rif, ac Fus, Fosfo Interactions médicamenteuses Nombreuses pour Rifamp, moindres pour FQ AINS, gel d’alumine avec les FQ

Evaluation clinique (1) En fin de traitement Échecs en général précoces (3 mois) Ne pas parler de guérison Pendant le suivi Délai de 2 ans minimum après l ’arrêt des ATB Rechutes et persistances de guérison Bactériologies et imageries

Evaluation clinique (2) Comprendre les échecs Prévisibles d’avance : gravité d’emblée Persistance d’un séquestre ou du matériel Enquête microbiologique insuffisante Antibiothérapie mal adaptée Observance thérapeutique insuffisante Association ostéites et cancers Les fausses IOA SAPHO Granulome éosinophile Pathomimie