Pharmacocinétique des antibiotiques utilisés en infectiologie digestive C. Durand-Maugard Laboratoire de Pharmacologie – CHU Amiens DU Antibiothérapie 16/02/2011

Métabolisme hépatique / biliaire

Métabolisme hépatique des médicaments Les médicaments atteignent le foie par deux voies différentes : absorption digestive → système veineux et réseau lymphatique totalité du médicament absorbé passe par le foie avant d'être distribué dans l'ensemble de l'organisme administration parentérale → artère hépatique médicament distribué à l'ensemble de l'organisme seule une fraction de la quantité administrée passe d'emblée par le foie Selon affinité : fixation des médicaments par le foie → élimination : Biotransformation Excrétion biliaire

Métabolisme hépatique des médicaments Capture des molécules par l'hépatocyte : vitesse variable Molécules très rapidement fixées par le foie brome-sulfone-phtaléine : mesure de sa décroissance sanguine = test d'évaluation du fonctionnement hépatique produits iodés de contraste : exploration radiologique des voies biliaires Foie : organe principal des biotransformations des médicaments dans l'organisme Réactions de la phase I et II Production de molécules + polaires et de PM + élevé deux caractéristiques qui favorisent l'élimination biliaire

Clairance biliaire Systèmes de transport +/- spécifiques Pôle sinusoïdal ou canaliculaire de la membrane cytoplasmique hépatocytaire Molécules taille importante, fortement hydrophiles ou ionisées Diffusion passive impossible Substances faible PM, faiblement ionisées ou positivement Transfert électrogénique vers la bile à travers canaux aqueux paracellulaires Mais généralement plutôt excrétées par le rein (faible liaison protéique)

Clairance biliaire Si liaison protéique ++ Temps exposition prolongé au nouveau de la membrane sinusoïdale hépatocytaire Dissociation de la protéine porteuse possible Céphalo mieux excrétées par la bile : Cefpiramide, céfopérazone, ceftriaxone, céfotétan 85-95% liaison

Sécrétion biliaire des médicaments La concentration des médicaments ou des métabolites dans la bile peut être >, = ou < à celle du plasma Concentration Bile>Plasma : choléphiles sécrétés par des processus actifs possibilité de compétition entre substances transportées substances PM ≥ 300 et groupes polaires β-lactamines : Amoxicilline, ampicilline, ceftriaxone, uréidopénicillines FQ : ciprofloxacine Macrolides : érythromycine, spiramycine, novobiocine Rifampicine Concentration Bile ~ Plasma diffusent passivement dans la bile Faible PM, faiblement ionisées Aminosides : streptomycine et gentamycine

Concentrations biliaires des antibiotiques Bile/Sang >100 Bile/Sang = 10 - 50 2 - 5 Bile<Sang Metampicilline Cetriaxone Piperacilline Ampicilline Cefuroxime C1G Ceftazidime Aztréonam Imipenème Fluoroquinolones Aminosides Métronidazole

Conséquences pour l’antibiothérapie (1) Traitement des infections biliaires : spectre d'activité bonne diffusion biliaire sous forme intacte Bonne concentration biliaire mais en fait sérique et tissulaire surtout Cas particulier de l’ATBprophylaxie chirurgicale Besoin de concentrations importantes sur le lieu de contamination Remarques : Médicaments sécrétés activement : compétition avec le transport actif de la bilirubine → apparition d'ictères «à bilirubine libre» compétition avec la brome-sulfone-phtaléine et perturbation de sa clairance

Conséquences pour l’antibiothérapie (2) Si obstruction des voies biliaires (cholestase) : risque d'accumulation de ces médicaments majoré Excrétion biliaire quasi nulle tant que la perméabilité du flux biliaire n’est pas restaurée ATB à excrétion biliaire passive : CMI efficaces en 1h ATB à excrétion biliaire active : CMI efficaces 24h après drainage Remarque : Cas de la ciprofloxacine Excrétion biliaire partiellement conservée en cas d’obstruction = autre mode de transport transépithélial Cas des tétracyclines Inactivées par le milieu alcalin de la bile…

Cas de l’insuffisance hépatique En cas d'insuffisance hépatique ATB élimination hépatique et excrétion biliaire Paramètres pharmacocinétiques modifiés Liaison protéique modifiée Prudence surtout avec : macrolides acide fusidique Isoniazide Pyrazinamide rifampicine

Métabolisme digestif

Élimination digestive des médicaments Tube digestif = lieu d'échanges phénomènes d'absorption prédominants après administration orale + phénomènes de sécrétion En réalité, absorption → sécrétion → réabsorption Sécrétion des médicaments tout au long du tube digestif : par la salive, le liquide gastrique, la bile, les sécrétions intestinales. pas nécessairement élimination : les médicaments sécrétés peuvent être réabsorbés tout au long du tube digestif Élimination définitive dans les selles = différence entre la sécrétion dans la lumière intestinale et la réabsorption Lors passage dans le tube digestif, le médicament peut subir des biotransformations sous l'effet des enzymes digestifs ou microbiens ou du fait de son instabilité en fonction du pH Pour étudier l'élimination digestive d'un médicament L’administrer par voie parentérale Après administration VO, difficile de différencier ce qui a été excrété / ce qui n'a pas été absorbé

Sécrétion gastrique des médicaments L'étude de la sécrétion gastrique de médicaments administrés par voie parentérale a été faite surtout chez l'animal Médicaments basiques Médicaments acides ne passent pratiquement pas

Diffusion péritonéale

Diffusion péritonéale des médicaments Diffusion des antibiotiques dans le péritoine est satisfaisante Surtout si inflammatoire notamment les β-lactamines ↑ femme enceinte

Passage rapide / mêmes concentrations que dans le sang

Diffusion de la ceftazidime Ceftazidime administration continue 1g bolus puis 4,5 g/24H administration intermittente 1,5 g X 3/24 H Serum Exsudat péritonéal Intermittente Continue Intermittent Contrairement à une idée répandue les AB diffusent dans le péritoine à des concentrations efficaces. Ceci nécessite cependant des posologies importantes. Buijk SLCE et al. J Antimicrob Chemother; 2002;49:121-128 20

Ratios péritoine infecté / sang

Diffusion intra-ascitique Diffusion péritonéale des principaux ATB utilisés dans l’insuffisance hépatique Antibiotiques Diffusion intra-ascitique Pénicilline G Ampicilline Faible Céphalosporines 1G et 2G (sauf cefoxitine) Imipénème-cilastatine Aminosides Clindamycine Métronidazole sulfaméthoxazole Moyenne Céfoxitine C3G Fluoroquinolones Élevée

Diffusion intra-ascitique des antibiotiques Pic ascitique le plus précoce possible ↑ vitesse de bactéricidie Ascite → ↑ VD et t1/2 Adaptation de la posologie ? du rythme d’administration ? Ex : Pefloxacine Accumulation dans l’ascite Espacement des doses