Biotransformation des médicaments : les cytochromes Service de Pharmacologie Sophie LIABEUF

Sommaire Partie 1 : Généralités Partie 2 : Cytochromes P450 (CYP) Partie 3 : Conséquences pratiques

Devenir normal d’un médicament dans l’organisme En termes pharmacocinétiques, ces étapes regroupent l’absorption de la molécule, la distribution dans l’organisme, l’élimination sous forme de biotransformation et d’excrétion. L’étape d’absorption est directement liée au mode d’administration choisi pour que la molécule atteigne sa cible via la circulation générale. Il est aisé de comprendre que l’étape d’absorption peut être directe et complète en cas d’administration intra-veineuse, ou plus longue voire incomplète (notion de biodisponibilité) notamment en cas d’administration orale où le médicament doit d’abord franchir la lumière intestinale, le système porte, puis le foie avant d’atteindre la circulation générale. Le médicament absorbé va traverser des membranes cellulaires. Certaines molécules peuvent être gênées pour franchir ces membranes, d’autres molécules peuvent nécessiter des transporteurs spécifiques pour passer. Il s’agit de l’étape de distribution dans l’organisme. Une fois distribué dans l’organisme, en fonction de leurs caractéristiques chimiques, les médicaments peuvent ou non subir certaines transformations, le plus souvent hépatiques. Le foie correspond à une énorme usine sur le parcours du médicament. Ces biotransformations (ou métabolisme hépatique) sont réalisées par différents systèmes enzymatiques pouvant par exemple permettre la transformation de molécules inactives (prodrogue) en molécules actives ou plus généralement aboutissant à des molécules actives ou inactives mais plus faciles à éliminer. Enfin le médicament est éliminé définitivement de l’organisme soit sous forme inchangée soit après biotransformation. Cette étape d’excrétion, irréversible se fait dans les urines (voie rénale) le plus souvent, soit dans les fécès (voie biliaire), soit par réabsorption (cycle entéro-hépatique). PHARMACOmédicale.org

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Métabolisme des médicaments Environ 50% des médicaments de la pharmacopée sont métabolisés. Le métabolisme des médicaments intéresse principalement les molécules liposolubles (solubles dans les graisses) qui sont facilement absorbées par voie orale, mais qui ne peuvent être éliminées sous forme inchangées dans les urines ou la bile (milieux aqueux). Pour que les médicaments liposolubles puissent être éliminés de l’organisme, leur structure chimique doit être modifiée afin des les rendre hydrosolubles pour être excrétés par voie urinaire ou biliaire 5

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Cytochromes P450 (CYP) Historique 1958 fractions microsomiales hépatiques de rat  identification pigment jaune orangé (« le P »). Dénomination « P450 » absorption intense dans le spectre visible à 450nm (Fer de l’heme complexé au CO).

Cytochromes P450 (CYP) Le Cytochromes P450 = vaste famille d’enzymes dont la principale fonction est de catalyser l’oxydation d’un grands nombre de composés organiques (substrat endogènes et exogènes). Hémoprotéines enzymatiques impliquées dans le métabolisme oxydatif (mono-oxygénases), localisées majoritairement au niveau hépatique, mais aussi au niveau intestinal. Associées à la face interne du réticulum endoplasmique lisse.

Cytochromes P450 (CYP) RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O Interaction du substrat avec le site actif qui induit une modificaiton de la conformation de ce dernier, un électron est transférré sur au niveau de l’atome de fer qui devient etat ferreux fe2+ qui va porté une molécule de O2 puis une seconde réduction est faite avec ajout d’un electron et d’un proton . Puis perte immédiate d’une molécule d’H2O qui laisse le complexe FeO 3+ qui va directement oxydé le substrat.

Cytochromes P450 (CYP) Important en pharmacologie, impliqués dans la dégradation des médicaments. + les cytochromes P450 sont actifs et + les médicaments sont rapidement métabolisés. Le métabolisme des médicaments, principalement hépatique, fait intervenir : le plus souvent plusieurs CYP, plus rarement un CYP préférentiel, interaction.

Cytochromes P450 (CYP) Supprime l'activité de médicaments directement actifs, mais cela peut aussi augmenter leur transformation en métabolites actifs (comme pour la codéine avec le CYP2D6 par exemple). Polymorphisme génétique (cf cours pharmaco-génétique).

Cytochromes P450 (CYP) Nomenclature Plusieurs centaines de protéines : - 4 familles 1 à 4 - 6 sous-familles A à F - 20 groupes 1 à 20 CYP 2D6 Super famille génique Famille Sous-famille Isoenzyme CYP les + impliqués dans le métabolisme des médicaments : 2D6, 3A4, 1A2, 2C9, 2C19.

Cytochromes P450 (CYP) Fonctions Les gènes CYP450 métabolisent 40-50 % des médicaments les plus fréquemment prescrits. Source : Rogers et al, Am. J; of Med., 113, 2002

CYP1A 2 isoformes CYP1A2 retrouvé dans le foie. CYP1A1 tissu extrahépatique : poumons, peau… retrouvé dans le foie.

CYP1A Cas de la fumée de cigarette. Composés présents dans la fumée de cigarette = substrats inducteurs du CYP1A  transformation en métabolites formant des adduits avec l’ADN. Fumeur chronique : CYP1A1 pulmonaire induit exposition chronique à des métabolites bioactifs  tumeurs pulmonaires. Biotransformation des médicaments. L’un des plus connus est la théophylline qui est utilisé dans l’asthme.

CYP2C9 Participe à la biotransformation de 10 à 15% des xénobiotiques. Substrats Anticoagulants. Hypoglycémiant oraux. AINS….

CYP2C19 Biotransformation de plusieurs substrats diazepam phenobarbital, propanolol, oméprazole. Expression polymorphique variant selon les ethnies.

CYP2D6 Seul CYP450 dont l’activité ne peut pas être induite pharmacologiquement. Variations interindividuelles uniquement dues à un important polymorphisme. Participent à la biotransformation d’environ 20% des xénobiotiques.

CYP2D6 Exemple de la codéine Codéine Morphine Codéine exerce son effet analgésique après sa démé-thylation en morphine par le CYP2D6. CYP2D6 5 à 10% de la population ne bénéficie d’aucun effet analgésique après codéine car il n’y a pas de conversion en morphine patients métaboliseur lent (cf cours pharmacogénétique).

CYP3A Celui retrouvé en + grande quantité. Biotransformation d’une grande variété de substrats. Principales isoformes : 3A4 + grande quantité (foie, petit intestin). Responsable de la biotransformation de beaucoup de xenobiotiques (immunosupresseur….). 3A5 surtout dans le rein. 3A7 forme fœtale du 3A4.

CYP3A4 Exemple de la codéine Codéine Norcodeine Métabolite inactif. Codéine = Intervention 3D6 et 3A4.

Cytochromes P450 (CYP) Inducteurs enzymatiques : accélération du métabolisme, diminution de la [ ] plasmatique med associée, diminution notable de l’efficacité. Graves conséquences : Ex : - Rejet de greffe (immunossuppresseur). - Echec contraception orale.

Liste des inducteurs enzymatiques Alcool (prise chronique). Tabac. Millepertuis. Anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phenytoïne. Anti-infectieux : rifampicine, rifabutine, efevirenz, névirapine, griseofulvine.

Exemple Induction de CYP 450 Interactions avec phénobarbital. CYP 450 Acenocoumarol Ethinylestradiol  (pilule) Augmenter la dose du SINTROM - Elimination de acenocoumarol accélérée - Pilule inactive CYP 450 2C9 Précautions supplémen- taires Phénobarbital Phénytoine Carbamazepine = Inducteurs du CYP 2C9

Les cytochromes P450 Inhibiteurs enzymatiques : ralentissement du métabolisme med associé, augmentation de la [ ] plasmatique, majoration du risques d’effets indésirables. Graves conséquences Ex : Rhabdomyolyse avec des statines. Accumulation de la molécule dans l’organisme

Statine Concentration (mg/L) Exemple 10 Statine + jus de pamplemousse 9 Statine 8 7 6 Statine Concentration (mg/L) 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (hours) 39

Liste des inhibiteurs enzymatiques Jus de pamplemousse. Amiodarone. Diltiazem/vérapamil. Antirétroviraux : ritonavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir, atazanavir….. Anti infectieux : erythromycine, clarithromycine, jasa- mycine. Anti fongiques : kétoconazole, fluconazole, miconazole, itraconazole.

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Conséquences pratiques Les interactions médicamenteuses : Moment AMM : obligation d’identifier les voies métabo- liques et les CYP impliqués. Prescription et délivrance : vérification des associations médicamenteuses (inducteurs/inhibiteurs). Médicaments à marge thérapeutique étroite. Modification de la posologie pour contrebalancer l’effet de l’interaction (augmenter en cas d’inducteur et diminuer en cas d’inhibiteur). Si arrêt inducteur ou inhibiteur : retour à la posologie initiale du médicament associé.