Antibiotiques inhalés hors mucoviscidose JC Dubus Pneumo-allergologie et CRCM pédiatriques CHU Timone-Enfants, Marseille.

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1 Antibiotiques inhalés hors mucoviscidose JC Dubus Pneumo-allergologie et CRCM pédiatriques CHU Timone-Enfants, Marseille

2 Médicaments Avec AMM – Nébulisation Tobramycine Colimycine Aztréonam (Altera) Pentamidine – Poudre sèche Tobramycine Colimycine Sans AMM Gentamycine Amikacine Ceftazidime Amoxycilline … – Enquête NUAGES 2004 ORL, urgentistes/réa, MG De Monte, RMR 2008;25:43-9 Inhalation comme AD (lente et profonde!) Colonisation chronique à pyocyanique dans la mucoviscidose

3 Pneumocystose et pentamidine

4 Recommandations Arrêt de commercialisation du Respigard II - ajout 6ml EPPI - beta2 avant nébulisation - MMAD 1 à 2 µm - Débit de 5 à 7 Lpm (pression de 3.5 bar) - Gants, masque facial, filtre expiratoire Oudyi, Rev Mal Respir 2012;29:656-63

5 Pratiques pédiatriques 2010

6 Nébuliseurs agréés Updraft II, Respiromed CR01, MicroCirrus, Atomisor, System 22 mizer

7 DDB hors mucoviscidose Extrapolation … Grimwood K, Expert Rev Anti Infect Ther 2014

8 Pyocyanique et DDB de l’adulte Woodhead, CMI 2011 Diagnostic < 14 ans VEMS < 80% DDB variqueuses VEMS/CVF < 60% Bronchorrhée +++ RR acquisition PA 3.1-4.8 Angrill, Thorax 2002; Ho, Chest 1998

9 Un signe d’aggravation  Evans, 1996 EFR de base + mauvaise Accélération du déclin VEMS  Wilson CB. 1997 Hospitalisations plus fréquentes EFR de base + mauvaise (colonisation >3ans) Altération qualité de vie  Davies, 2006 EFR de base + mauvaise PA = marqueur de sévérité  Martinez-Garcia, 2007 Accélération du déclin VEMS Augmentation des exacerbations Augmentation de l’inflammation systémique

10 En pédiatrie ? DDB tout venant Kapur, Pediatr Pulmonol 2012 – 113 enfants (32-95 mois), LBA au diagnostic : 68%+ (HI 47%, pyo 6%) Dyskinésie ciliaire primitive Alanin, Clin Microbiol Infect 2015 – 107 patients (0-74 ans) : pyo 1 fois /an 15 à 47%, chronique 39% Rogers, J Clin Microbiol 2013 – 33 sputa de 24 patients (4-73 ans) : [pyo] corrélée + âge et - EFR Ataxie-télangiectasie Schroeder, Pediatr Pulmonol 2014 – 79 patients : 15 ans, 35/47 = pyo

11 DDB : études en période stable Stockey, 1985 Barker, 2000Couch, 2001Scheinberg 2005Drobnic, 2005 Steinfort, 2007 Dhar, 2010 designprospectProspect vs placebo Prospect vs placebo Prospect vs placebo Prospect vs placebo Pseudo prospect Retrospectif Nb patients 6377441301819 moleculeAmox 500mg x 2 TOBI 300mg x 2 TOBI 300mg x 2 TOBI 300mg x 2 TOBI 300mg x 2 Coli 30mg = 1 million UI/j Coli 1-2 M°UI X 2 durée4 mois4 sem 3 cycles de 14j  40 sem 24 sem6-116 mois6-39 mois Moy 21 mois résultats  EFR  Qté expect  Purulence Indep R amox in vitro  Densité PA EFR idem 33% éradication PA  clinique Eradication PA 13 patients sous TOBI QdV 62% EFR idem  Clinique  QdV 22% eradication PA  Densité en PA  jours hospit EFR idem  Déclin VEMS et CVF  QdV  exacerb  hospit  qté expecto  densité PA VEMS idem Effets IIRASR 3% Dyspnée 32% Wheezing 16% Dyspnée 27% wheezingBronchospasme 10% R 7 – 10% Pas de RRAS

12 DDB : lors d’exacerbation TOBI-ciprofloxacine ? (Bilton, Chest 2006) 53 adultes DDB en exacerbation 15 jours (cipro + TOBI) vs 15j (cipro +placebo) – Amélioration microbio, pas d’amélioration clinique – 50% bronchospasme Au total Effet moindre (EFR) et moins bonne tolérance que dans CF Rubin, JAMPDD 2008;21:71-6

13 Colimycine – 144 adultes DDB + pyo (59 ans, VEMS 57%) – Coli 1MU ou placebo x 2/j 6 mois – Temps de survenue d’une exacerbation : « NS » Harworth, AJRCCM 2014

14 Ciprofloxacine inhalée et DDB Wilson 2012 N=124, >50% PA, cipro 32,5 mg en IPS 28j Diminution charge bactérienne, 35% éradication Rechute précoce, 122 violations de protocole! Serisier 2013 Cipro liposomale et libre (Pulmaquin) 42 patients, 1 prise/j, 3 cycles on/off

15 Recommandations enfants BTS Exacerbation et pyocyanique Cipro S : ciprofloxacine orale 14j [B] (ou ceftazidime ou aztreonam ou méropenem) Multirésistance : idem + genta, tobra ou colimycine [D] Colonisation chronique ou ≥ 3 exacerbations/an ou détérioration malgré ATB oraux continus … [C] Gentamycine IV nébulisée 80 mg x 2/j Tobramycine IV nébulisée 160 mg x 2/j Tobramycine (Tobi) nébulisée 300 mg x 2/j Colimycine nébulisée 1-2 MU x 2/j Pasteur, BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax 2010;65:i1-i58

16 BPCO et tobramycine

17 Haidl, Pneumologie 2013;67:514-9 44 patients BPCO avec VEMS < 50% et 2H/an Etude de 12 mois Tobramycine 80 mg x 2/j ou sérum isotonique Critères : I) nombre d’H, II) EFR et test 6 min Résultats Nombre d’H/an – Tobramycine : 2.8 ± 0. vs 3.5 ± 2.7 – Sérum isotonique : 3.0 ± 1.4 vs 2.3 ± 2.2 EFR et test 6 min idem Abandon : 72% et 36% respectivement

18 Pneumonie associée à la ventilation ATS 2005 : si et seulement si échec ATB IV et germe MR

19 Une certaine gageure … Spécificités pédiatriques - liées au patient - liées au respirateur - liées au dispositif d’inhalation et à son lieu/mode de délivrance ou

20 Pneumonie associée à la ventilation Méta-analyse 2015 : colimycine nébulisée 16 études – 8 comparant voie IV et inhalée (1 seule étude randomisée) – 8 avec un seul bras Résultats avec niveau de preuve bas – Si association à la voie IV » Amélioration clinique (OR 1.57, p=0.006) » Eradication microbiologique (OR 1.61, p=0.01) » Mortalité liée à l’infection (OR 0.58, p=0.04) » Mortalité globale et nephrotoxicité idem Valachis, Crit Care Med 2015;43:527-33

21 Etude rétrospective pédiatrique Inclusion de 50 patients (1 mois-18 ans) Pneumonie à BGN - colistine S 32 patients avec colimycine IV seule 18 patients avec colimycine IV et nébulisée Réduction du temps d’éradication de 3 jours si les 2 Mais taux d’éradication idem 3 bronchospasmes, pas de néphrotoxicité Polat, Paediatr Drugs 2015;17:323-30

22 USIP et ATB inhalés : cas cliniques Colimycine – Celik, Eur J Pediatr 2012 : NN, BMR, VM – Nakwan, Pediatr Pulmonol 2011 : NN, BMR, VM – Falagas, Pediatr Pulmonol 2010 : enfants, Acineto/pyo, VM – Kang, Pediatr Pulmonol 2014; Préma, Acineto, VM Tobramycine – Abdulhamid, Pharmacotherapy 2008 : prématuré, trachéotomie, [tobra] toxiques

23 Prévention ?? Etude randomisée en ouvert en Grèce 168 patients avec plus de 48h de VM Colimycine 500000 U x 3 vs sérum physio Incidence de pneumonie liée à la ventilation dans les 30j Résultats Incidence idem : 16.7% vs 29.8% (p=0.07) Critères secondaires » Moins de pneumonie due aux BGN (p=0.03) » Moins de pneumonie due aux BMR (p=0.04) » Augmentation de la survie globale (p=0.016) Karvouniaris Eur Respir J 2015; sept24

24 Autres situations à risque d’infection à pyocyanique ou BMR Trachéotomie Encéphalopathie Immunodéprimés …

25 ATB inhalés et trachéotomie Pyocyanique Rao, Pediatr Pulmonol 2005;39:402-7 – 30 patients, 2 mois à 22 ans, 70% d’anticorps anti-pyo (50% anti-exotoxine A) Wills, Respir Care 2012;57:1234-41 – Enquête américaine sur 47 institutions (81% réponses) – AD-chambre 92% ou nébulisation 97% + « banane » 89% – CSI et beta2 100%, antibiotiques 82% Technique de nébulisation Pitance, JAMPDD 2013;26:76-83 – Amikacine + Sidestream Venturi et Venturi actif ± prolongateur expiratoire – 4 canules : 6.5, 8, 8.5 et 10 mm – Dose respiratoire de 12 à 20% » Dose perdue dans la canule allant jusque 63% (% -1 diamètre) » Sans chemise, dose respiratoire de plus de 30% » Dose plus importante si Venturi et tube expiratoire

26 Prévention des pneumonies 3 patients avec PC Tobramycine en cycles de 28j Comparaison 1 an avant et 1 an après – Pneumonies n=19 vs n=11 – Hospitalisation pour pneumonie n=11 vs n=0 – Journées d’hospitalisation n=110 vs n=0 Plioplys, J Pediatr Rehabil Med 2011;4:155-158.

27 Quelques variétés …

28 Mycobactéries Presque tous les anti-tuberculeux Rifampicine, INH, pyrazinamide, aminosides, quinolones… Formulation liposomale Problèmes Rifampicine (600 mg/j vs 1% …), colimycine détruit parois Combinaisons synergiques de mise au point difficile Atteinte des macrophages ? Hoppentocht, Eur J Pharm Biopharm 2014;86:23-30

29 Anthrax Zakowska, Ann Agric Environ Med 2015;22:202-7 – Levofloxacine, daptomycine, gatifloxacine, dalbavancine – Ou cocktail d’autoanticorps, peptides, bactériophages, inh INFalpha Rhinopharyngites bactériennes ???? Varricchio, Int J Immunopathol Pharmacol 2006;19:131-40 – Etude randomisée, groupes parallèles, double aveugle – 311 enfants de 3 à 6 ans – 15 mg tobra inhalée vs 50 mg/kg amox-ac.clav, x2/j, 10j – Amélioration clinique dans les 2 bras, mais plus rapide si tobra Varricchio, Int J Immunopathol Pharmacol 2008;21:625-9 – Etude randomisée, groupes parallèles, simple aveugle – 90 enfants de 3 à 6 ans – Thiamphenicol + NAC vs sérum physiologique, x2/j, 5j – Amélioration clinique de tous mais moindre dans groupe actif

30 Conclusion Intérêt lors d’infection à pyo ++ Intérêt prouvé dans la mucoviscidose Intérêt probable hors mucoviscidose Problème de la dose ? Problème de la toxicité ?