Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)

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1 Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)
A. LIENHART M. BEAUSSIER Département d'Anesthésie - Réanimation Hôpital Saint-Antoine PARIS

2 Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)
- Pharmacocinétique - Éléments de pharmacodynamie

3 Pharmacocinétique des AAI
- Description - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil

4 Pharmacocinétique des AAI
- - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil Description

5 d'après Carpenter, Yasuda, Jones
Pharmacocinétique des AAI FA/FI Description Description N2O 1 Desflurane 0,8 Sévoflurane Isoflurane Enflurane 0,6 Halothane 0,4 0,2 Méthoxyflurane 30 60 90 120 Temps (min) d'après Carpenter, Yasuda, Jones

6 Comment décrire cette pharmacocinétique ?
Pharmacocinétique des AAI Comment décrire cette pharmacocinétique ? 120 90 60 30 0,2 0,4 0,6 0,8 1 FA/FI Temps (min) . Pseudo-plateau . Constantes de Temps

7 Principaux déterminants
Pharmacocinétique des AAI - Description - - Facteurs de variation - Réveil Principaux déterminants

8  s’exprime en minutes Constante de temps . . V C0 litres
litres par minute  s’exprime en minutes En unités concordantes c'est le rapport Volume de la capacité (V) Débit vecteur (Q) . C = C0 (1- e ) - t /  Q C

9  = Exemple C0 C . Capacité : V = 8 l Débit vecteur : Q = 2 l/min V 8

10 Exemple :  = 4 min C (%) C = C0 (1- e ) C0  Temps (min)
100 50 Temps (min) C = C0 (1- e ) - t /  95 86,5 63,2 3  2 Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps

11 De quoi dépendent les constantes de temps ?
Pharmacocinétique des AAI De quoi dépendent les constantes de temps ?

12 Pharmacocinétique des AAI
Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

13 Pharmacocinétique des AAI
Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

14 Étape pulmonaire  = CRF / VA Cinsp Calv . . Calv = Cinsp (1 - e )
Débit vecteur = VA Capacité = CRF .  = CRF / VA - t /  Calv = Cinsp (1 - e )

15 Autolimitation en cas de surdosage (dépression ventilatoire en VS)
Conséquences L’équilibre s’accélère ( ) si : . Ventilation augmentée . avec CRF stable Autolimitation en cas de surdosage (dépression ventilatoire en VS)

16 Pharmacocinétique des AAI
Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

17 s = coefficient de solubilité dans le sang
Étape circulatoire Principe de Fick La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole = . . (QT - Qsh ) x DAV avec DAV = (FA . s) - (Fv . s) s = coefficient de solubilité dans le sang

18 Aggravation en cas de surdosage (défaillance cardiaque)
Conséquences . . Si Q la concentration alvéolaire . DAV est au maximun égal à s Aggravation en cas de surdosage (défaillance cardiaque)

19 Solubilité des agents anesthésiques
 S N O ,47 2 Desflurane ,42 Sévoflurane ,69 Isoflurane ,43 Enflurane ,78 Halothane ,4 Méthoxyflurane

20 Facteurs de solubilité d'un agent anesthésique
Dans le sang (Eger) S = 99 % E + 1% H

21 Pharmacocinétique des AAI
Trois étapes Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

22       Étape tissulaire  = Vtis x tis / Qtis x s Fa Fv .
Capacité = Vtis x tis Débit vecteur = Qtis x s .  = Vtis x tis / Qtis x s (Vtis / Qtis) x (tis / s) .  Organe   Agent   

23 Degré de vascularisation des organes
. Rapports V / Q (d'après Mapleson) tis tis . Définition Dénomination Volume Débit V / Q (l) (l.min ) (min) -1 . V / Q < 5 min TRV ,5 . V / Q < 60 min TM ,   ≠ TG , tis s . V / Q > 60 min TPV ,

24 Solubilité des agents anesthésiques dans les tissus
TRV Muscle Graisse N O 0, , , ,3 2 Desflurane 0, , , Sévoflurane 0, , , Isoflurane 1, , , Enflurane 1, , , Halothane 1, , , Méthoxyflurane , , d'après Eger et Yasuda 1989

25 Conséquences L'équilibre est d'autant plus rapide que
. le tissu considéré est richement vascularisé . l'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

26 Compartiments sous N2O Alvéole 100 Artère Sang veineux mêlé
Compartiment musculaire % Saturation complète à 37 °C Compartiment graisseux 2 h 1 h d'après Deriaz et Lienhart 1987

27 Conséquences L'équilibre est d'autant plus rapide que
. Le tissu considéré est richement vascularisé . l'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

28 Vitesse d’équilibre alvéole 100 N2O cerveau (%) Halothane alvéole 50
F / FI (%) Halothane alvéole 50 cerveau Temps (min) d'après Deriaz et Lienhart 1987

29 De quoi dépend le pseudo-plateau ?
Pharmacocinétique des AAI De quoi dépend le pseudo-plateau ?

30 Niveau du pseudo-plateau
Variable de Niveau Débit des entrées Débit des sorties De l'ordre de : De l'ordre de : . V X F . A I  F X Q X s I

31 Niveau dans la baignoire
De l'ordre de : . V A . Q X s

32 Niveau dans la baignoire
De l'ordre de : . V A Agent très soluble Agent peu soluble . Q X s

33 Description de la pharmacocinétique des AAI
Analogie hydraulique Agent soluble Qtis . s . VA . FI Vtis . tis FE Ftis TRV TG CRF TPV Agent peu soluble d'après Mapleson

34 Les trois étapes sont simultanées
Pharmacocinétique des AAI Pulmonaire Circulatoire Tissulaire Les trois étapes sont simultanées

35 Modélisation de la pharmacocinétique des AAI
. . QT . s . Fv = s S Qtis . Ftis . . . (QT - Qsh) s . Fv Qsh . s. Fv VA . FI . Qtrv.s.Ftrv . Qtm .s.Ftm . Qtg.s. Ftg . CRF Ftrv Ftm Ftg Vsp . . s . FA FA Vtm.tm Vtg.tg Vtrv.trv VA . FA . Qtrv.s. Fa . Qtm.s. Fa . Qtg.s.Fa . . . QT.s. Fa . (QT- Qsh) s.FA . . a = CRF / VA d'après Deriaz et Lienhart 1987 a = Vtis.tis / Qtis.s

36 Résultat de la modélisation
alvéole 100 N2O cerveau F / FI (%) Halothane alvéole 50 cerveau Temps (min) d'après Deriaz et Lienhart 1987

37 Pharmacocinétique des agents halogénés
- Fraction inspirée ≠ Fraction alvéolaire durant toute l'anesthésie - Fraction alvéolaire ≈ Fraction cérébrale notamment lorsque le pseudo-plateau est atteint

38 Anesthésie par inhalation
Contrairement à l'anesthésie intraveineuse, la concentration cérébrale d'anesthésique est connue car . La technique fixe une concentration . La concentration cérébrale est rapidement proche de la concentration alvéolaire

39 Gasman

40 Pharmacocinétique calculée
120 90 60 30 0,2 0,4 0,6 0,8 1 FA/FI Temps (min) mesurée FA / FI (%) N2O 100 Isoflurane Enflurane Halothane 50 Ether diéthylique Méthoxyflurane Temps (min) d'après Deriaz 1985

41 Pharmacocinétique à l'induction
Rapport FA/FI chez l'homme Protoxyde d'azote Isoflurane Halothane Temps (Munson) (Cromwell) (Torri) 5 mn ± ± ± 2 15 mn ± ± ± 2 30 mn ± ± ± 2 60 mn ± ± 3 ± sem

42 Pharmacocinétique des AAI
- Description - Principaux déterminants - - Réveil Facteurs de variation

43 Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque . La ventilation . L'admission veineuse . Le circuit

44 Principaux facteurs de variation
. . La ventilation . L'admission veineuse . Le circuit Le débit cardiaque

45 Variations du débit cardiaque
100 3 9 l/min FA/FI (%) 3 N2O 3 6 9 6 9 50 Isoflurane Halothane Temps (min) d'après Deriaz et Lienhart 1987

46 Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque . . L'admission veineuse . Le circuit La ventilation

47 Variations de la ventilation
100 9 3 l/min FA/FI (%) 9 N2O 9 6 6 3 50 3 Isoflurane Halothane Temps (min) d'après Deriaz et Lienhart 1987

48 Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque . La ventilation . . Le circuit L'admission veineuse

49 Admission veineuse = 50 % Isoflurane F / FI (%) 100 Inspiré Artère 50
Sang veineux mêlé 3 1 2 Temps (h)

50 Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque . La ventilation . L'admission veineuse . Le circuit

51 Constantes de temps supplémentaires
Pharmacocinétique des AAI Le circuit : Constantes de temps supplémentaires . Entrée du circuit = Vcir / Vgf . Sortie du circuit = Vcir / VA Donc fonction de Vgf / VA .

52 Degré de fermeture du circuit
Isoflurane F / Fgf (%) I 100 I A I A I A I : Inspiré A 50 A : Alvéole . . . Vgf Vgf Vgf 1 Ouvert . = 1 . = . = 2 I VE VE 2 VE . . A Vgf ≈ VO2 30 30 (min) d'après Deriaz et Lienhart 1987

53 Effet du débit de gaz frais sur la concentration inspirée
. . F / F = 1 + , 2 V / V 1 gf gf I E 0,8 . V = 6 l / min 0,6 concentration inspirée (vol%) après 30 min E F = 1 vol% gf 0,4 F / F = 0,66 A I 0,2 2 4 6 8 10 12 débit de gaz frais ( l / min ) . . . . F = 1/2 de F gf pour V gf = V / 5 F = 3/4 de F I E I gf pour V gf = 0,6 x V E ici pour 6 / 5 soit 1,2 l / min ici pour 3,6 l / min

54 Importance du rapport FA / FI
7 0,1 6 0,2 Méthoxyflurane I / F 0,3 5 0,4 gf 4 0,5 Halothane 0,6 Isoflurane 3 Rapport F 0,7 2 0,8 Desflurane 0,9 1 1 . . Ouvert Rapport VE / Vgf Fermé d'après Deriaz et Lienhart 1987

55 Circuit avec réinhalation ?
Oui mais au dessous d'un certain débit de gaz frais la complexité augmente plus vite que les économies Sauf pour les nouveaux agents peu solubles

56 Pharmacocinétique des AAI
- Description - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil

57 Pharmacocinétique des AAI
Pharmacocinétique à l'arrêt de l'administration Rapport FA /FA0 chez l'Homme Protoxyde Isoflurane Enflurane Halothane d'azote Temps 5 min 9 ± 2 23 ± 2 28 ± 3 45 ± 2 15 min 2 ± 1 13 ± 2 16 ± 2 33 ± 4 30 min 1 8 ± 1 11± 2 27 ± 2 60 min 9 ± 1 23 ± 2

58 Pharmacocinétique au réveil
Effet de la durée de l’anesthésie en fonction de l’agent utilisé FA (%) N2O  = 0,47 Halothane  = 2,3 Méthoxyflurane  = 13 100 100 100 8 50 50 50 240 120 60 30 15 minutes d’anesthésie Temps en minutes d’après Eger

59 Pharmacocinétique des agents halogénés
Réveil Avec les agents halogénés traditionnels, la durée de l'anesthésie compte plus que l’agent anesthésique lui-même

60 Pharmacocinétique des agents halogénés
Réveil La différence de cinétique des agents halogénés ne joue pleinement qu'après les anesthésies longues

61 Effet de la durée d’anesthésie sur le réveil
100 FA FA0 (%) 50 Isoflurane 4 h Halothane 1/4 h Temps (min) d’après Lienhart et Deriaz 1987

62 Anesthésies de longue durée
Délai de réveil Anesthésies de longue durée (étude randomisée) Délai (min) 150 120 Isoflurane y = 15,3 + 8,2x n = r = 0,42 90 60 Desflurane y = 33,3 - 1,1x n = r = 0,08 30 2 3 4 5 6 7 8 Durée d’anesthésie (h) d’après Beaussier 1998

63 Anesthésies de toutes durées (étude observationnelle)
Délai de réveil Anesthésies de toutes durées (étude observationnelle) Délai (min) 120 Isoflurane 60 Desflurane 100 200 300 400 500 600 Durée d’anesthésie (min) d’après Beaussier 2000

64 Pharmacocinétique des agents halogénés
Le métabolisme ?

65 Pharmacocinétique des agents halogénés
Le métabolisme affecte peu le réveil

66 Pourcentage métabolisé (% ± sem)
Pharmacocinétique des agents halogénés Pourcentage métabolisé (% ± sem) Isoflurane ≈ 0 Enflurane 8,5 ± 1,0 Halothane 46,1 ± 0,9 Méthoxyflurane 75,3 ± 1,6 d'après Carpenter 1986

67 Conséquence de la liposolubilité
 Gaz ou vapeurs à des concentrations possiblement élevées  Puissance donc mélanges appauvris en oxygène  Liposolubilité Constante de temps : maniabilité   Métabolisme : risque toxique     Facilité de vaporisation  : autolimitation de la vaporisation Puissance anesthésique : risque d'hypoxie Liposolubilité Constante de temps pour pharmacocinétique Métabolisme : risque toxique

68 Éléments de pharmacodynamie
Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI) - Pharmacocinétique - Éléments de pharmacodynamie

69 Puissance des AAI MAC = Minimum Alveolar Concentration
CAM = Concentration Alvéolaire Minimale Concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l ’incision liée à la liposolubilité en O2 pur chez un adulte jeune halothane 0,75 % 1,2 % isoflurane sévoflurane 2,0 % desflurane 6 % MAC95 = 1,2 MAC MAC awake = 0,3 MAC

70 Effets cardiovasculaires des AAI
HALOTHANE 1% +10% ISOFLURANE 1,2% -10% -20% -30% PAM FC DC RVS -40% d’après Eger et Stevens

71 Effets cardiovasculaires des nouveaux AAH
Sévoflurane à peu près identiques à l’isoflurane moins tachycardisant moindre vasodilatation coronaire (sauf collatérales) Desflurane à peu près identiques à l ’isoflurane bonne conservation du DC (tachycardie > à isoflurane) activation sympathique (origine centrale et bronchique) (concentrations élevées - variations rapides - sujet jeune - pas de morphiniques) effets coronaires = isoflurane mais mécanisme différent Effets protecteurs myocardiques pour tous les halogénés +++

72 Rieiz, Priebe…

73 REVIEW Anaesthesia 2002, 57, pages Isoflurane and coronary heart disease N. M. Agnew, S. H. Pennefather and G. N. Russel « … there is now ample evidence supporting the use of isoflurane in preference to the other anaesthetic agents in patients with coronary heart disease… »

74 Effets respiratoires des agents halogénés
64 volume courant (ml) PaCO2 (mmHg) 400 60 300 ISOFLURANE 56 52 200 48 HALOTHANE 44 100 ventilation (l/min) fréquence / min 8 40 7 35 6 30 5 25 4 20 3 15 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 concentration alvéolaire (%) d’après Fourcade et al.

75 Dépression de la réponse ventilatoire
l/min l/min 40 20 sujet éveillé sujet éveillé 30 15 20 10 isoflurane 1,1 MAC isoflurane 0,1 MAC 10 5 isoflurane 1,1 MAC 40 50 60 PaCO2 40 70 100 PaO2 Réponse à l’hypercapnie Réponse à l’hypoxie

76 Pharyngeal function and airway protection during subhypnotic
concentrations of propofol, isoflurane and sevoflurane Volunteers examined by pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry Sundman E et al. Anesthesiology 2001;95: upper oesophageal sphincter amplitude (mm Hg) pharyngeal dysfunction (%) propofol 300 60 isoflurane sévoflurane 200 40 sévoflurane isoflurane 100 20 propofol 0.25 0.5 0.25 0.5 fraction of MAC awake fraction of MAC awake

77 Effets respiratoires des AAH
dépression de la commande centrale (enregistrement phrénique) baisse de la contribution thoracique à la ventilation dépression de la réponse ventilatoire au CO2 et à O2 inhibition de la vasoconstriction hypoxique (fortes concentrations) intérêt des agents d ’élimination rapide pour le réveil +++

78 Autres effets des AAH Réduction de la réponse pressive aux stimulations douloureuses réduction de la transmission neurovégétative intérêt pour le contrôle hémodynamique MAC -BAR = 1,3 MAC pour isof et desfl et 2,2 pour sevo Vasodilatation cérébrale Halothane > Isoflurane = Desflurane = Sévoflurane augmentation PIC > avec halothane réactivité au CO2 < avec halothane Potentialisation de l’effet des myorelaxants Hyperthermie maligne

79 Toxicité des nouveaux AAH
Sévoflurane et toxicité rénale - toxicité du composé A composé A = vinyl ether formé par réaction avec chaux sodée sa toxicité rénale a été établie chez le rat (b-lyase) toxicité non démontrée chez l’homme (même en circuit fermé) - toxicité des ions fluorures ? (administration longues chez l ’IR) Desflurane et intoxication au CO - production de CO par chaux sodée déshydratée « monday morning » syndrome (débit O2 laissé le WE) Hépatites immunoallergiques

80 L'anesthésie par inhalation connaît un regain d'actualité
Conclusion L'anesthésie par inhalation connaît un regain d'actualité nouveaux agents d’élimination rapide maniabilité +++ monitorage de la concentration au site effecteur potentialisation curares effets protecteurs (myocarde, cerveau…) remise à jour des connaissances

81

82  Constantes de temps Circuit ouvert .
Entrée = poumon (CRF / VA ) : 2 / ,25 min . Sortie = tissus (VTIS / QTIS) (TIS / S) . viscères (6 / 4) X (1-2 % H ≠ S) 1,5 min muscles (45 / 1,5) X (1 à 4) (3 % H) à 120 min graisses (12 / 0,3 ) X (2 à 60) (35 % H ) 1,5 à 48 heures

83 Pharmacocinétique des AAI
T % Anesthésique 1/2 1. Poumon : ,10 min % 2. Tis. Rich. Vasc : min % 3. Muscles : min % 4. Graisses viscérales : heures % 5. Tis. graisseux : heures % Carpenter, Eger et col. 1985

84 Uptake du N20 ml / min 800 400 200 100 50 10 20 30 40 50 min d'après Severinghaus 1954

85 Anesthésie à l'halothane seul
Pharmacocinétique des agents halogénés Anesthésie à l'halothane seul -1 -1 V = 2 L.min V = 8 L.min GF A MAC = 0,75 % MAC95 = MAC +20 % = 0,90 % F / F = 60 % ,5 % A CIR F / F = 50 % % CIR AFF

86 Solubilité comparée des nouveaux AAI
   S E H Protoxyde d'azote , , ,4 Desflurane , , ,7 Sevoflurane , , ,2 Isoflurane , ,

87 Solubilité des agents anesthésiques dans les tissus
d ’après Yasuda et Eger DESF SEVO ISOF HALO Sang , , , ,54 Cerveau 1,3 1,7 1,6 1,9 Cœur 1,3 1,8 1,6 1,8 Muscle 2,0 3,1 2,9 3,4 Graisse

88 Valeurs mesurées Débit de gaz frais (l/min) 1 , 8 6 4 2 11,1 5 , 3 , 1
, 8 6 4 2 11,1 5 , 3 , 1 1,2 Rapport FI / Fgf d’isoflurane 0,64 0,47 1 2 3 Temps (min)

89 Effet du débit de gaz frais sur la concentration inspirée
1 F = 1 v o l % g f , 8 F I = g f / ( 1 + , 2 V E ) . , 6 d’isoflurane après 30 min Concentration inspirée , 4 0,2 1 2 8 6 4 d é b i t e g a z f r s ( l / m n )

90 Métabolisme et solubilité
d’après Feingold et Holaday 1977

91 Les agents halogénés ont l’effet d ’un préconditionnement sur le myocarde soumis à l’ischémie
contrôle Ischémies brève isoflurane Iso + IB Ischémie 60 min surface nécrosée (%) * = p<0.05 Cet effet s’observe si ischémie est faite 30 min après arrêt de l’isoflurane 40 % 30 % * 20 % * * 10 % cont IB I I + IB I + IB + gly Kersten et al. Anesthesiology 1997

92 Isoflurane et protection myocardique
Patel et al. FASEB 2002

93 Mécanismes de l’effet protecteur myocardique des agents halogénés
Réduction de la MvO2 Effet inhibiteur calcique Jianzhong et al. Am J Physiol 2001 Activation des canaux potassiques ATP dép Kersten et al. Anesthesiology 1997, Hanouz et al. Anesthesiology 2002 Activation des récepteurs Adénosine Type A1 Kersten et al. Anesthesiology 1997 Activation des canaux potassiques mitochondriaux Zaugg et al. Anesthesiology 2002 Préservation des stocks cellulaires d ’ATP Tanguay et al. J Cardiovasc Pharm 1991 Production de radicaux libres dans la mitochondrie Müllenheim et al. Anesthesiology 2002

94 Réveil chez le patient obèse (1)
Desflurane Isoflurane Propofol TCI durée anesth (min) 165 ± 39 149 ± 19 174 ± 40 poids (kg) 129 ± 23 132 ± 19 120 ± 16 alfentanil (ng/ml) à arrêt 32 ± 2 32 ± 1 33 ± 2 BIS à arrêt 49 ± 5 50 ± 4 50 ± 6 ouverture des yeux (min) 4,2 ± 1,3* 10,3 ± 4,9 10,7 ± 6,9 extubation (min) 5,6 ± 1,4* 12,2 ± 6 13,2 ± 7,6 donner nom (min) 6 ± 1,8* 14 ± 7 14,6 ± 8,7 d’après Juvin Ph Anesth Analg 2000

95 Réveil chez le patient obèse (2)
Score de sédation OAAS (0 = endormi - 4 = bien éveillé) 120 min après arrêt anesthésie, nombre de patients à 4 DESF = 6/12* ISOF = 1/ PROP = 4/11 Score de SpO2 < 95% à l’arrivée en SSPI DESF = 0/12* ISOF = 5/ PROP = 5/11 Score de mobilité (0 = aucun mouvement - 4 = normal) DESF = 3 [2-4]* ISOF = 1 [0-3] PROP = 1 [0-3] d’après Juvin et al. Anesth Analg 2000

96 Effet de la durée d’anesthésie sur le réveil
100 FA (%) 80 60 40 Isoflurane 3 h 20 Isoflurane 1/2 h Desflurane 3 h Desflurane 1/2 h 10 - 5 15 5 Temps après la fin d’anesthésie (min)

97 Réveil après 120 min d’anesthésie
(%) FA 100 N2O 10 Halothane Isoflurane 1 Desflurane 0,1 6 1 2 Temps après la fin d’anesthésie (min) d’après Yasuda, 1991