TRAITEMENT DU LNH DU MANTEAU

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1 TRAITEMENT DU LNH DU MANTEAU
Dr JEDDI Ramzi Service d’Hématologie Hôpital Aziza Othmana

2 GENERALITES 6 % des LNH : 5 % aux USA vs 6-7 % en Europe
Age Médian : 63 ans ; M>F Stade avancé : ADP généralisées , SMG  HMG , BM+, Ly+ Atteinte extranodale : digestive anneau de Waldeyer SNC Histologie : infiltration de la zone du Manteau  nodulaire , diffuse  leucémique

3 GENERALITES MCL : LNH aggressif
Cytogénétique : t(11,14) (q13;q32) : 65 % CG  100 % FISH bcl1(11q13) + IgH (14q32) Réarrangement de bcl-1 Hyperexpression Cyclin D1 Progression vers la phase S Immunophénotype : CD5+, CD23-,FMC7+, IgM, IgD LNH chimiosensible  RC : 20 %  60 % mais : rechute ++ Survie médiane : 3 à 4 ans vs 8 ans LNH indolent MCL : LNH aggressif

4 CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE
18 études ont été publiées  6études rétrospectives representatives N RC % RP % DFS(m) Survie (m) Meusers 1997 63 48 38 9 m 34 m Norton 1995 66 9 62 10m 36 m Argatoff 1997 80 43 m Teodorovic 1995 64 45 25 24 m 42 m Zucca 65 51 35 24m Samaha 1998 26 33 22 m 40 m - Médiane de RC : 30 % - Délai médian de Progression : 18-24m - S. médiane de 3 ans

5 CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE
Seulement 3 études randomisées ont été publiées N RG % RC % DFS Survie P Meusers 1989 Hiddemann 1998(GLSG) Zinzani 2000 63 37COP 26CHOP 45 19PnM 20 COP 29 11 FMP 18 FMP+ Ida 84 89 80 72 61 41 58 27 5 33 10m 7m 32 m 37m NS Recul Insuffisant

6 ROLE DES ANTHRACYCLINES
4 études ont démontré un avantage des anthracyclines Téodorovic 1995 ; Oinonen 1998 ; Zucca 1998 ; Samaha 1998 N RC % PFS Survie p Oinonen 1998 Zucca 63 Anthr 19 no 33 anthr 28 no 34 11 68 25 NP 48 m 24m 48m 0,003 0,08 IPI faible

7 ROLE DES ANTHRACYCLINES
8 études : pas de bénéfices des anthracyclines (1 randomisée ) N RC % DFS Survie P Fisher 1995 Meusers 1989 Bosh 1998 36 CHOP 10 ans 37COP 26 CHOP 38anthr 10 no 41 58 15 21 20m 6% 10m 7m 36 m 8 % 32 m 37 m 46 69 NS 0, 03 Anthracyclines   le taux de RC dans la majorité des études mais rôle reste à définir

8 CHIMIOTHERAPIE AVEC RESULTATS PROMETTEURS
1/ Hyper CVAD : N RG RC DFS(3ans) survie (3ans) 25 HCVAD 93% 38% 72 % % p = 0,05 Khouri 25CHOP 28 % % historique 2/ DHAP : Lefrere : patients RC  2CHOP + Auto - 4 CHOP pas de RC  DHAP  RC  auto - CHOP 2/28 vs 25/26 DHAP ( 1ère intention ? ) HCVAD et DHAP > CHOP en induction

9 ANALOGUES PURINIQUES 4 études sont publiées : 3 études MCL de novo ( MCL1) et une étude MCL réfractaire ou rechute ( MCL2) Études MCL de novo : N RG RC PFS SG Foran FMP 41 % 22 % 13m 22m< LNH indolents Zinzani FMP 65 % % FMP+Ida Inwards CDA 81 % 31 % m Étude MCL2 Decaudin FMP 33 % 0 % m m ANALOGUES PURINIQUES N’AUGMENTENT PAS LE TAUX DE RC + ACTIVITE MODEREE SI UTILISES SEULS

10 CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE
Mono/polychimio avec ou sans anthracyclines - RG :50 – 80 % , RC : % - La rechute est inévitable - DFS médiane : 12-24m - Survie médiane : 3 ans - DHAP , HCVAD en induction ?

11 TRAITEMENT INTENSIF AVEC AUTOGREFFE
- Aucune étude randomisée ! ( maladie rare ) - 13 études ont été publiées avec résultats contradictoires 1/ Études avec résultats < au contrôle historique : N RC EFS Survie Ketterer % 24 %(3ans) 24 % (3ans) MCL1 10 MCL2 Stewart 9 NF % (2ans) 34 % (2ans) MCL1 9 MCL2  Plus de MCL2 inclus

12 2/ Études avec résultats >contrôle historique
RC DFS/PFS Survie Haas 1996 13 9 MCL1 4 MCL2 92 % 76 % (2 ans) 92 % (3 ans) Dreger 1997 9 2MCL1 7MCL2 100 % Blay 1998 18 5MCL1 13MCL2 89 % 75 % (2 ans) 91 % (4 ans) Milpied 10 MCL1 8 MCL2 72 % 41 % (4 ans) 81 % (4 ans) Khouri 45 (8 allo) 25MCL1 20MCL2 42 % (3ans) 56 % (3ans)

13 AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL
- Difficulté de comparer ces études : . Effectif faible, . Inclusion des patients(MCL1/MCL2) . Induction et conditionnement variables . Source du greffon , technique de purge variables . Recul insuffisant

14 AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL
-  du taux de RC : 70  100 % - PFS (2ans) = % mais pas de plateau évident > 2 ans - SG (2ans) = % Les conclusions sont confortées par l’étude du registre de l’EBMT : . 150 patients . PFS à 5 ans = 30 % , survie à 5 ans = 48 % . Survie médiane = 66 mois Auto + 2 ans vs chimio

15 AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL DE NOVO (MCL1)
6 études : avantage de l’auto en RC1 Ketterer , Milpied 1998 , Khouri 1998 , Dreger 1999 , Vandenberghe 2003, Molina 2002 N DFS/EFS/PFS Survie Khouri 1998 (MDACI) 25MCL1 20MCL2 72 % (3ans) p =0,07 17 % 92 % 52 % Dreger 1999 (3 E.Allemandes) 39MCL1 12MCL2 73 % (2ans) p =0,006 30 % 100 % ( 2ans )p =0,0007 54 % Vanbenberghe 03 (EBMT) 195 PFS (2ans) = 55 % PFS (5 ans) = 33 % 2 ans = 76 % 5 ans = 50 % Lefrere 2002 28 83 % (3 ans) 90 % peu de malade DHAP > CHOP Molina 2002 69 27 MCL1 42 MCL2 74 % (3ans) 51 % 93 % ( 3 ans) p =: 0,002 64 %

16 RESULTATS DE L’AUTO EN RC1
Prometteurs mais avec réserve : - Peu de malades inclus - Analyse rétrospective - Meilleur si traitement d’induction intensif ++

17 Rôle du traitement d’induction dans l’amélioration des résultats de l’autogreffe
2 études : Andersen ( Nordic MCL protocol ) 2003 et Conde 2002 N Induction RC RP Andersen 2003 41 CHOP intensif 11/41 20/41  80 % des patients en RC avant auto  RC à 4 ans N Induction DFS SG (10 ans) Conde 2002 Données CHOP ou 50 % 32 % Internationales HCVAD

18 Comparaison CHOP vs HCVAD (Conde 2002)
CHOP HCVAD DFS ( 4 ans) 33 % 68 % p = 0,02 Rechute (4 ans) 67 % 25 % p = 0,02 ! Attention : - Sujet plus jeune ( HCVAD) - Analyse rétrospective

19 Autogreffe avec purge ex-vivo et in-vivo
Purge ex- vivo Purge in vivo 1- Sélection CD CT haute dose 2- Anticorps monoclonaux anti-LB 2- Rituximab 3- CT+ Rituximab Purge ex-vivo Anticorps monoclonaux anti-LB Freedman (1998) M  12 % greffon PCR (-) avant auto Purge in-vivo CT à haute dose Corradini (1997) M  12 % greffon PCR (-) avant auto

20 Immunothérapie dans le MCL
Rituximab a été utilisé de différentes façons dans le MCL 1- Seul 2- Avec la chimiothérapie 3- Purge in vivo 4- En entretien

21 Rituximab seul - 4 études ont été publiées N TT RG RC PFS (m) Ngyen
1999 10 R x 4 20 % 0 % Clairance Ly ++ Glielmini 1999 (SAKK) 42 22 % Coiffier 1998 13 375 vs 500 mg/m² 33 % 8 % pas d’effet dose Foran 2000 87 37 % 15 % 1,2 ans MCL1 =MCL2

22 Rituximab seul - Réponse globale 20-38 % , - Réponse complète 0 à 15 %
- Clairance des cellules lymphomateuses greffon ++ - Réponse identique MCL1/MCL2 de durée médiane : 1 an

23 Rituximab et chimiothérapie
HCVAD CHOP FCM MCP - 2 études randomisées et 2 non randomisées : N RG RC DFS Howord 1999 R CHOP 40 97% 48 % 16,2 Romaguera 2000 R HCVAD 43 96 % 90 % Herold 2003 R MCP vs MCP 80 % 40 % (FL + MCL ) Hiddemann RFCM vs FCM 65 % 33 % 35 % 0 % Étude randomisée En cours RCHOP vs CHOP Avantage R+ CT   taux de RG (  RC) vs CT seule

24 Facteurs associés à la réponse au traitement R+ CT
- Foran 2000 : 87 patients ( 37 MCL1 et 50 MCL2) Analyse univariée p Analyse multivariée p LDH  0,004 LDH  0,007 Anthracycline 0,01 Anthracyclines 0,03 PS : 2 0,02 M.refractaire 0,04 Fludarabine 0,04 Splénomégalie 0,05

25 Purge in vivo par Rituximab avant autogreffe
Magni , Gianni 2003, Geisler 2002 (the second Nordic MCL protocol) N RC PCR (-) Magni / /7 PFS Survie Gianni /27 RC 79 % % vs R m p < 0,001 historique % % Geisler /25 (69%) = RC /12 PCR(-) vs p = 0, p = 0, Historique ! Possibilité d’obtention d’un greffon PCR (-) dans le MCL ( cellule Ly circulants) ? Rôle respectif de la chimio et du Rituximab dans la DFS et survie à définir

26 Supériorité de l’auto+ R vs CT
Flange 2004 : . étude prospective phase II . 20 patients de novo vs 40 contrôle historique Auto + Rituximab CT ( Anthracyline/FAMP) SG % p = 0, % PFS 81 % p < 0, % (3ans) Avantage de PFS , limite SG Comparaison en excluant 7 malades avec TPI 4-5 groupe CT PFS (3ans) 89 % p < 0, %

27 Autogreffe après radio-immunothérapie
2 études publiées avec résultats + N Ttt Statut R Suivi Behr 2002 7 I131 anti CD20 + 2ème auto Rechute Après 1ere auto 6RC+1RP 25 mois : 6/7 vivants en RC >2ans !! Gopal 16 Tositumomab + auto (3) 9/16 progression 8RC +1RP 11 évaluables RC : 91 % PFS (3ans) :61 % Survie (3ans) :93% 6/10 Rm!! Résultats prometteurs chez des malades lourdement traités

28 Traitement d’entretien après auto
Interféron  2b , Rituximab 1/ Interféron  2b en entrétien ( 3 études ) A/ German Low-Grade Lymphoma study Group Unterhalt 1995 , Hiddemann 1998 - 142 patients ( MCL et FL ) : avantage significatif INF vs Rien DFS médiane 31 mois mois p < 0,005 DFS (3ans) 46 % 22 % L’analyse des patients MCL : même résultat NS ( effectif faible )

29 B/ EORTC lymphoma cooperative Group
- Teodorovic 1995 : IFN 2b 35 patients : CVP avantage NS no IFN Médiane de la durée de réponse NR vs 15 m Médiane PFS m vs 15 m Médiane de survie NR vs 36 m

30 C/ Hiddemann 1996 - 400 patients de différentes institutions européennes - analyse rétrospective - avantage en entretien pour les patients répondeurs Pas assez de données claires pour recommander l’INF2b dans le traitement d’entretien du MCL

31 2/ Rituximab en entretien
Ttt MRD Suivi court Mangel 2002 13 Auto+ 2R 2 m et 6m PR RC 2/4CRu  RC Tous vivants sans rechute R ++ / MRD Brugger 2002 10 1R après auto ( m :63j) 9/10/RG PCR (-) 22 % avant auto => 57% à 6m  88 %12 m 72 % +R  100% 6 m  réponse complète + moléculaire Avantage de réponse , avantage de survie ?

32 Evaluation de la MRD dans le MCL
Corradini 1997 - 9MCL  7/8 évaluables  PCR (+) , Sg et MO avant auto - 1 PCR (-) greffon  pas de rechute après 36 mois de suivi Andersen 1997 , Corradini 1997 - 9PCR (+) : 7 rechute  MRD (+)/persistante après auto - 4PCR (-) : 1 rechute = risque de rechute

33 Allogreffe de MO Cdt myéloablatif Cdt non myéloablatif
Sujet âgé ! Effet GVL

34 1/Conditionnement myéloablatif
Vandenberghe 2000 , Adkins 1998, Milpied 1998 , Khouri 1998 Patients lourdement traités avant allo - EFS à 2 ans : 50 % - Survie ( 2ans) : 62 % - TRM ++ > 30 % + sujet âgé = F.limitants 2/ Conditionnement non myéloablatif Khouri 1999 - Étude pilote - 2 patients  1 DCD  1 progression après allo  RC après GVH  Effet GVL !

35 Corradini 2002 - Étude prospective italienne - 4 patients  réponse moléculaire : 2 avec GVHa/c Effet GVL Khouri 2002 : - Large étude prospective - 15 lourdement traités ( médiane : 3 ) : 14/15 : RC - Suivi médian de 14 mois : 93 % vivants + 87 % RC - Réponse moléculaire : . 5/7 (+) t(11;14) ==PCR (-) . 3/3 (+) FISH == PCR (-) - Résultats ++ mais âge médian : 58 ans

36 Robinson 2002 - Étude rétrospective du EBMTR - 22 patients ; âge médian = 52 ans - Résultats décourageants : PFS (2ans) : 0 % SG (2ans ) : 12,5 % TRM : 13,5 % (avec le T) T. dépletion  rechute ++

37 CONCLUSION MCL : difficulté thérapeutique majeure
Clé possible du progrés : Définition claire du traitement de 1ère ligne le plus efficace Résultats encourageants avec : Hyper CVAD , DHAP , RCHOP ? Une validation est obligatoire par des études larges randomisées Autogreffe  bénéfice en RC1 Rituximab  purge in vivo et entretien résultats ++ ( RC et mol ) / avantage de survie ? Allogreffe conventionnelle : pas d’avantage attendu : âge avancé ++ Mini allogreffe  TRM acceptable , mais résultats contradictoires Effet GVL à préciser

38 PROPOSITION D’UN SCHEMA DU TRAITEMENT
< 40 ans HCVAD > 40 ans DHAP  R RCHOP (ACVBP) RC RC D (+) D (-) D (+) Allo /mini allo auto+ R Mini allo  R/entretien

39 < 40 ans > 40 ans Pas de RC Pas de RC R.FCM ? Pas de RC (Stop) RC RC D(+) D(-) D(+) allo I auto mini allo