Neuro Oncologie et Immunologie

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1 Neuro Oncologie et Immunologie
Chantal Campello CHU Nîmes FNLR 24 septembre 2011

2 Place de l ’immunologie dans la Neuro-oncologie
Syndromes paranéoplasiques Thérapeutique anti angiogénique Autres types d’Immunothérapie

3 Syndromes paranéoplasiques
< 1% Atteinte du système nerveux // Cancer Ni Métastases Ni complications: infectieuses, métaboliques, carentielles ou iatrogènes Symptomatologie subaigue

4 Hypothèse auto immune Processus auto immun LCR Biopsie
Ac dirigés contre la tumeur, SN immunité croisée LCR Lymphocytose Proteinorachie Ig, BOC Biopsie Lymphocytes T

5 Physiopathologie Ac / ag intra cellulaire => Sd Neuro irréversible
Médiation cellulaire => Mort neuronale => Sd Neuro irréversible Perte neuronale Gliose Cellules inflammatoires Ac / ag de membrane => Réversibilité possible

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7 Incidence de l’origine paranéoplasique. en fonction du syndrome. J
Incidence de l’origine paranéoplasique en fonction du syndrome J.Honnorat PNS Orphanet Journal of rare diseases 2007 Lambert Eaton % Ataxies cérébelleuses subaigues % Opso-myoclonus enfant % Ganglioneuronopathies subaigue % Opso-myoclonus adulte % Neuropathies sensitivo-motrices % Encéphalomyélites % Dermatomyosites %

8 Anti HU Graus et al Brain 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosur Psy 2009
Age median:63 ans 75% hommes Cancer Poumon, 85,6% ( CPPC 66,4%) Prostate, digestif… Syndromes neurologiques Neuropathie sensitive (54%), ataxie cérébelleuse (10,5%), encéphalomyélite (11%), dysautonomie (4%) Survie médiane 10 mois

9 Anti YO Peterson et al, Neurology 1992 Rojas et al, Neurology 2000
Age médian: 61 ans Cancer sein, ovaire Cause du décés > 50% Ataxie cérebelleuse subaigue Survie médiane 100 mois (sein) 22 mois

10 Anti CV2 Yu et al Ann Neurol 2001, Honnorat et al J Neurol Neurosurger Psy 2009
Age moyen: 61 ans ( 72% hommes) Cancer Thoracique :CPPC 58%, thymome 15% Extra thoracique: prostate, utérus… Syndromes neurologiques: Neuropathie (74%), ataxie cérébelleuse (61%), neuropathie optique (17%), chorée (10%) Survie médiane 33 mois +/- Anti Hu

11 Anti récepteurs NMDA Dalmau et al, Ann Neurol 2007, Lancet Neurol 2009, 2011
Encéphalite au tableau clinique stéréotypé

12 Encéphalites avec Ac anti NMDAR
> 400 pts en 3 ans 80% : femmes > 18 ans, tératome ovarien LCR, IRM Peuvent être « dysimmunitaires » Ac dirigés contre Ag hippocampiques extra cellulaires = > Réversibilité possible ! Résection tumorale Immunothérapie: Corticoides, IVIg, Pl échanges, Rituximab..

13 Prise en charge Reconnaitre le syndrome
Installation subaigue SN central Encephalite limbique, NO, ataxie, myélite Encéphalomyélite SN périphérique Neuronopathies sensitives, neuropathie Jonction neuro musculaire SLE, myasthénie SN autonome

14 Prise en charge Bilan neurologique paraclinique
Eliminer autre cause IRM EMG PL …… Ac onconeuronaux => orientation 80% des cas précèdent la tumeur Identifier le cancer sous jacent Scanner TAP si (-) Tep scan (EFNS, 2006) Bilan gynécologique +/- endoscopie Bilan testiculaire ( anti Ma2)

15 Intérêt du Pet Scan corps entier au 8-FDG
Intérêt du Pet Scan corps entier au 8-FDG Younes-Mhenni et al, Brain 2004 20 patients, explorations non concluantes 12 anti HU, 2 CV2, 4 YO, 1 amphiphysin, et 1 Ri Prise de traceur : 85% Tumeur prouvée 70% CPPC 8, sein 2, poumon 2, ovaire 1, thymome 1 Sensibilité 94 % Spécificité 30%

16 Prise en charge Traitement le plus précoce possible
Enlever la tumeur…….. Biopsie gg (méta) Exploration chirurgicale ! // Immuno-modulation suppression IgIV, stéroides, échanges p, Cyclophosphamide…… En l’absence de cancer retrouvé Examen clinique / 3 mois TAP et Tep scan / 6 mois Pendant 5 ans

17 SPN défini SPN possible Sd classique + cancer développé dans les 5 ans
Sd non classique amélioré ou guéri après trt du cancer sans rémission spontanée possible Sd non classique avec Ac et cancer dans les 5 ans Sd neurologique et Ac bien caractérisés SPN possible Sd classique, pas d’Ac, ni de cancer mais facteurs de risques Sd neurologique + Ac sans cancer Sd non classique, pas d’Ac, cancer développé dans les 5 ans

18 PNS Euronetwork consortium
PNS Euronetwork consortium et Giometo et al, Arch Neurol 2010 Caractéristiques biologiques et types de tumeurs

19 Glioblastomes Apport de l’Immunologie
3/100000/an CBTRUS 2008 > 14/ après 65 ans MS: 12 à 15 mois Radio-chimiothérapie concomitantes (Stupp, 2005) 25% de survie à 2 ans (Stupp, 2009) Récidive inéluctable Aucun traitement de 2° ligne validé ! Evolution toujours mortelle

20 Tumeurs angiogéniques et invasives
Forte vascularisation Infiltration à distance Voies longues et le long des vx

21 Angiogénèse Fabrication de vaisseaux à partir de vx préexistants
Folkman N.Engl.J.Med 1971 Croissance dépendante de l’angiogénèse Apport de nutriments et d’O2 Croissance tumorale => Hypoxie et nécrose => H1F1a  VEGF +++, PDGF, bFGF => Perméablité capillaire C endothéliales Matrice extra cellulaire (Intégrines)

22 Inhibition de l’angiogénèse Stratégies
Cibles (Guillamo 2005) VEGF, VEGFR Inhibiteurs de intégrines (Stupp 2010)…… Mais suspension transitoire ! Effet cytostatique sur prolifération => maintien du trt Ciblage d’une seule cible => Risque d’échappement

23 En pratique… Quelle utilisation ?
Anticorps monoclonal anti VEGF Bevacizumab Avastin* ( 93% humain) Vredenburgh 2007, Friedman 2009 ½ vie par voie IV 21 Jours Blocage Angiogénèse Perméabilité capillaire => Oedème Traitement des GB en récidive aux USA (FDA) Non accepté par l’EMA

24 Résultats d’essais cliniques Phase 2
Résultats d’essais cliniques Phase 2 Vredenburgh 2007, GUIU 2008, Friedman 2009 +/- Irinotecan non supérieur Réponses 60% Médiane de survie 9 mois Survie sans progression 40-50% à 6 mois

25 Toxicité Grade ≥ 3 BV alone (n=84), % BV+CPT-11 (n=79), %
Cloughesy, ASCO, 2008 BV alone (n=84), % BV+CPT-11 (n=79), % Hemorrhage Central Nervous System (CNS) hemorrhage 0.0 2.5 (n=1) 1.3% Gastrointestinal Perforation 1.3 Arterial thromboembolic event (ATE) 1.2 Venous thromboembolic event (VTE) 3.6 8.9 Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS) Proteinuria Wound Healing Complication 2.4 Congestive Heart Failure Infection 9.5 13.9 Final numbers need to be cleaned up on this data set as well. CHF will most likely go to zero. Cases to be provided; editorial in JCO WHC; provide full narratives, details of WHC cases; included CSF leaks; provide entire background; infection is somewhat high, but pneumonia, UTI

26 Comment utiliser le Bévacizumab ?
Glioblastomes en récidive Après validation en RCP +++ Bénéfices/risques 10mg/m2, toutes les 2 semaines Réévaluation de la réponse tumorale à l’imagerie Modification du passage du produit de contraste Critères de Mac Douglas Réponse en fonction de la prise de contraste RANO (Wen et al,Clin Onco 2010) Critère associé: hypersignal en Flair

27 Modalités d’échappement
Progression sans prise de contraste Norden , Lancet Neuro Iwomoto, Neurology 2009 Récidive avec pdc Locale 46% A distance 16%

28 Bévacizumab et radionécrose
3 Etudes 2 Rétrospectives (Gonzalez, 2007, sur 8 pts, Torcuator, 2009 sur 6 pts) 1 Randomisée (Levin, 2010) Prise de contraste entre 48 et 79% et hypersignal Flair entre 49 et 60% Arrêt de la progression nécrotique par de la perméabilité et de l’œdème vasogénique

29 les facteurs de croissance
EGFR Surexpression dans les GB (1) Prolifération, invasion angiogénèse Apoptose Facteur de mauvais pronostic Etudes sur inhibiteurs EGFRvIII (mutant) Résultats contradictoires Mais patients non sélectionnés

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31 Immunothérapie active spécifique Clin Cancer Res 2005
Cellules dendritiques « sentinelles » présentent aux lymphocytes T les ag But « charger » ces cellules d’ag tumoraux personnalisés => réponse spécifique, en épargnant le tissu sain Résultats Positifs en 2005 ( 12 pts), moindres en 2006, De Vleeschouwer (56 pts)

32 Conclusions…. Associations thérapeutiques …
The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)‏