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Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière.

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1 Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière

2 Maladie de Waldenström Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants: 1,7/ femmes, 3,6/ hommes. Cette incidence augmente à 36,4 chez lhomme et à 16,4 chez la femme après 75 ans. Age moyen: 63 ans Représente 2% des hémopathies malignes Aux Etats-Unis: entre 4000 et 8000 patients Pas de registre épidémiologique. Formes familiales

3 Maladie de Waldenström: prédisposition familiale? N=257 Treon et al, Ann Oncol 2005 N=2144 LPL/WM First – degree relatives WM X 20 NHL X 3 CLL X 3.4 MGUS X 5 Krinstinsson S et al, Blood Pitié-Salpêtrière data: 88 family clusters 142 samples 32 CLL, 11 WM, 11 LNH, 9HD, 25 any B-cell malignancies

4 CRITERES DIAGNOSTIQUES

5 Critères diagnostiques 2nd international workshop on WM, Owen 2003 Athens 2002 IgM monoclonale quelque soit le taux. Infiltration médullaire par des lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes Infiltration médullaire à la BOM diffuse, interstitielle ou nodulaire une infiltration paratrabéculaire doit faire éliminer un LNH folliculaire Immunophenotype: sIg+ CD19+ CD20+ CD5- CD10- CD23- Parfois (15-20% des cas) –CD5+ CD10-CD23- –CD5+ CD10- CD23+ –CD5- CD10+ CD23+/-

6 MW: une entité à part entière Assimilé aux LNH de la zone marginale, LPL, et immunocytome (REAL, OMS) Différenciation du clone indépendante de l'IL-6 (Lévy 1994) Mutations somatiques: sélection par l'antigène (Wagner 1994) Différence dexpression des gènes en microarray entre les lymphocytes B de la MW et de la LLC: entité différente de MM et LLC (Gutierrez Leukemia 2007) Analyse protéomique sur cellules B triées WM; LZM, LLC : expression différente de 129 protéines entre les 3 entités: permet de différencier les 3 dont les formes frontières LZM/ WM (Vallat 2008)

7 MW et microenvironnement B-CellLymphoplasmacytic CellPlasma Cell BLIMP1 PAX5 IRE1 XBP1 IgA, IgG IgM CD40L B-LYS APRIL PDGF VEGF Mast Cells IL-5, IL-10; SCF; sCD27 Ho et al 2005, Tournilhac et al 2006

8 Manifestations cliniques de la maladie de Waldenström Adenopathies, SM <18% HCT, PLT, GB Syndrome hyperviscosité Interaction proteine-proteine Cryoglobuline type I IgM Neuropathie (20%) Cryoglobuline II (5%) Agglutinines froides(<5%) Amylose (1%) Fatigue Signes B Cytokines?

9 Diagnostic différentiel Parmi les dysglobulinémies IgM –Différentiel IgM MGUS, Myélome IgM, LLC Parmi les proliférations lymphoplasmocytair es –Clairement différent du MALT, des LLC –Distinct des MZL ganglionnaires –Distinct des Lymphomes lymphoplasmocytaires Quelles différences avec les LNH spléniques de la zone marginale?

10 Diagnostic différentiel Le LNH de la zone marginale avec une IgM est il ou non une entité distincte de la MW? –La MW est une maladie à point de départ médullaire –Limmunophénotype peut aider (expression CD22 fort, bcl-2-, CD25- etc..) –La cytogénétique peut aider pas de del(6q), del(17q21), del 7q, trisomie 3, etc…. Il persiste des cas insolubles –Intérêt dinclure ces patients dans des essais cliniques communs –Collecter le maximum dinformations biologiques

11 EntitéBM+GG / rate extra-nodalIgM infiltration BM WM100%20%rare100%Diffuse MALT20%variablecommun+/-X LPL100%variablerare0% (IgA,IgG) Diffuse LZM ganglionnaire 45%100%rare30%X LZM splénique80%LN:rarerare40%X Comparaison de la MW et des autres hémopathies avec infiltration lymphoplasmocytaire X: perifolliculaire, interfolliculaire infiltration nodulaire

12 Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement

13 Notion de Waldenström asymptomatique pas de traitement curatif 20% à 25% des cas sont asymptomatiques au diagnostic et ne nécessitent pas de traitement ( médiane évolution vers un traitement: 8 ans) Un traitement précoce dans les lymphoproliférations de bas grade ne prolonge pas la survie

14 Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement IgM monoclonale doit être monitorée sur lelectrophorèse, le dosage pondéral étant peu reproductif recherche d agglutinines froides et de cryoglobuline à la première consultation NFS Béta-2 microglobuline

15 Critères cliniques et biologiques pour initier le traitement Altération de létat général, fièvre etc.. Masse tumorale Hb < 10g, plaquettes < IgM Symptomatique ( hyperviscosité, neuropathie sévère, cryoglobulinémie etc…)

16 IGMBMSymptômes liés à lIGM Symptômes liés à linfiltration tumorale MW Symptomatique ++++ MW Asymptomatique ++-- IgM-related disorders +-+- MGUS+---

17 ANALYSES MULTIVARIEES: LE MODELE PRONOSTIQUE Modèle pas à pas des hazards proportionnel comportant les 7 variables sélectionnées avec les résultats des rééchantillonnages par bootstrap Variable avantHazard% analyses Initiation duratiopas à pas traitement incluant la variable Age Hemoglobine Plaquettes B2-microglobuline IgM monoclonale Polynucléaires Neutrophiles Albumine Modèle de Cox final Variable avant Hazard Initiation duRatio traitement Age2.792 Hemoglobine1.456 Plaquettes1.970 B2-microglobuline1.639 IgM monoclonale1.702 ISSWM ( Morel P : 600 patients, Blood, 2009 )

18 LINDEX PRONOSTIQUE: ISSWM RisqueScoreTotalNb évtsMediane0.95lcl0.95ucl Faible0 ou 1 (sauf âge) 155 (27%) Intermediaire Age>65 ou (38%) Elevé>2203 (35%)

19 ISSWM

20 TRAITEMENT DE LA MALADIE DE WALDENSTRÖM

21 Alkylant Analogues des purines Anticorps monoclonaux Agents biologiques Intensifications : autogreffe et allogreffe TRAITEMENT: LES OPTIONS

22 Réponse globale CR Mediane survie sans progression Essais randomisés CLB (Facon 1993, Kyle 2000 Dimopoulos 1994 Garcia- Sanz 2001) 40-80%<5%26m/46m Clb daily vs intermittent Analogues Purine (Foran 1999, Dhodapkar 2001) 38-79%<5% m F vs Clb WM1 Purine + Cyclophosphamide (Tamburini 2006 Weber 2003) 70-90%<5% 27-36m CHOP ( Buske 2008, Dimopoulos %5-10% mR-CHOP/ CHOP Alkylants combinés (Case 1991, Annibali 2005) 80%15 %? m Première ligne : chimiothérapie

23 FCG CLL/WM, GELA, GOELAMS in collaboration with Roger Owen and Steve Johnson UK Centers 414 patients: UK+Australia: 214 / France: 200 Number of patients Véronique LeblondCoordinator Groupe Coopératif Français sur la Leucémie Lymphoïde Chronique Sponsor Randomized phase IIIStudy WM and closely related disorders ( LPL, MZL) requiring treatment Patients Waldenströms Macroglobulinemia – 1 st line WM1 (UK, Australia, France) Biological study Secondary end point Chlorambucil 8 mg/m 2 D1-D10 /month x 12 max Fludarabine (oral) 40 mg/m 2 D1-D5/month x 6 max Treatment To compare the efficacy of chlorambucil to that of fludarabine response rate Primary end point versus

24 201 patients (179: France / 22: UK): cytogenetic analyses 175 WM (87%), 14 MZL (7%), 12 LPL (6%) Sex ratio M/F: 1.96 Median Age: 67 [58-73] % of tumour cells: 53% [8-97] 102 patients: Chlorambucil / 99 patients: Fludarabine Conventional Karyotypes Successful: 161/199 (81%) Clonal Abnormalities: 79/161 (49%) Complexe Karyotypes (> 3 abnormalities): 25/79 (32%) Translocations: 32/79 (40%): balanced: 9 / unbalanced: 23 FISH analyses (8 probes) median: 1 abnormality / patient 0-5 abnormalities Cytogenetics: results in 201 patients (1) F. Nguyen Venise oct 2010

25 Chromosomal abnormalities in WM (n=175) 6q deletion: 44/136 (32%) Trisomy 18: 15/108 (14%) 13q14 deletion: 18/144 (12%) Trisomy 4: 11/137 (8%) TP53 deletion: 11/138 (8%) ATM deletion: 10/135 (7%) Trisomy 12: 5/139 (4%) IGH rearrangement: 3/122 (2%) Results (2)

26 6q- (n=44) delATM (n=10) +4 (n=11) delTP53 (n=11) Age>65*<0.05 Alb< Alb<35< Hb<11.5* Hb<10<0.05<0.04 Plt<100 Gra<1.5* B2M>3*< B2M>4<0.02<0.04 CRP>35 IgM> IgM>70* *:IPSS (Morel et al, Blood, 2009) Biological correlations with chromosal abnormalities in WM patients Results (3)

27 Probe CEP4 CEP6g-6q21r (Q-Biogen) 13q14r,13q34a,CEP12g (Vysis) Patient D K : 46,XY[20] FISH : +4, del6q21,-13 CEP4 (Vysis)

28 No delTP53delTP53p Response rate 55/112 (49%)6/10 (60%)ns PFS30 months19 months0.04 * 0.07 ** TTF26 months8 months0.001 * ** OSns Progression free survival and time to treatment failure in WM patients according to del TP53 *: univariate / **: multivariate analysis Results (4)

29 Cytogénétique et syndromes lymphoprolifératifs CLLLPLMZLMMWM Déletion 6q Trisomy 4 ++ Délétion 13q14 +/ IgH-+/-t(9;14)t(11;14) t(4;14) t(14;16) + t(11;18) +3q,7q-,+18q,8p Hyper/Hypo Trisomie Anomalies diverses

30 Progression Free Survival P=0.01 NEventsMedian (Months)95%CI Fludarabine ; 44.8 Chlorambucil ; 34.2

31 Time to treatment failure P=0.001 NEvents Median (Months) 95%CI Fludarabin e ; 52.0 Chlorambu cil ; 29.3

32 Overall survival. P=0.1

33 Réponse globale RC Mediane de survie sans progression Alemtuzumab (Hunter 2006, Owen 2005) %0 % 6-12 m Rituximab (Dimopoulos 2002 Gertz 2004,Treon 2005) %0 %6-27 m Immunothérapie

34 Overall response rate CR Median PFS Median PFS Rituximab + fludarabine Treon Blood Treated (20pts) untreated 23 95%5% Response duration 52 m Median treated :38m Median untreated: 77 m Rituximab + purine analogs ( Treon 2004) 82%7% 80% at 17m Rituxumab + purine analogs+ cyclo ( Thomas 2007, Vargaftig 2008, Tedeschi 2007 Compain 2010) 80-90% 17% in untreated patients m R- 2CDA (Lazlo 2008) (Lazlo 2008) (29 pts) 89.6%28%NA Rituximab +Cyclo+ dexa ( Dimopoulos 2007) 83% 83%7% 67% PFS at 2years 67% PFS at 2years R-CHOP (Buske 2008) (23pts Rummel: 19pts) 91%9% response duration 63m response duration 63m Median PFS 52 m Rummel median PFS: 40m Immunochemotherapy

35 Drugmg/m 2 D 1 D 2 D 3 Rituximab IVL 375 Fludarabine PO 40 Cyclophosphamide PO 250 Courses repeated every 4 weeks Infection prophylaxis: - trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine aerosol - valaciclovir median number of courses : 4 (1-6) Treatment schedule

36 RFC: Progression-Free Survival (55 patients) Median PFS not yet reached, 60% at 60 months Median follow-up: 48 months

37 untreated treated CR+ VGPR MR+PR P=0.06 P=0.04 Time to treatment failure according to previous treatments and quality of the response

38 Overall response rate CR Median PFS Median PFS Bortezomib Bortezomib WMCTG Treon 2007 Treon %0%8m BR 37pts relapse (Ghobrial2010)81%5% 15.6 m de PFS PFS à 18 mo 45% Bortezomib (Dimopulos 2005) 60%0%11m Bortezomib (Chen 2007 ) 44% 44%0% 16M 16M R-Bortezomib (Rohatiner 2008) 71%0%NA Bortezomib+ R+ dexa ( Treon 2009 Untreated ) 96% 22 % 80% at 2 years Bortezomib Bortezomib

39 Traitement première ligne MW Drogue réponseVitesse réponse Durée Du traitement coÛtToxicité Hématologique IOToxicité Cellules souches Divers Chlorambucil50%> 6 m12-24 mbasmodéréenonOuiMDS/ LA secondaire Analogues Purine 40-80%1.5-5 m2-6 mmoyenmoyenneoui oui +++MDS/ LA secondaire Rituximab40%3-5 m1mélévéaucunenon Flare IGM Association R+ chimiothérapie 80%rapide6mélevéMoyenne/élevéeoui MDS/ LA secondaire Cytopénies durables

40 Group 1 Completely independent No comorbidity Normal, age- matched life expectancy Group 3 Severely handicapped High comorbidity Reduced life expectancy Group 2 Somewhat impaired Patient classification by comprehensive geriatric assessment (CGA) Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:224–237. Mild therapy: control of symptoms duration of the response Low toxicity Control of symptoms Palliative care ? Intensive therapy: long lasting remissions! Cure?

41 StageFitnessTherapy StandardAlternatives ( trials) Smoldering WM IrrelevantNone? High risk patients???? Active disease Fit R+ chemo (RDC, R+purine analogs, RFC, R BENDA) R+ Bortezomib+Dexa F, C, Bortezomib, Mab monotherapy Autologous, allogeneic SCT unfit CLB F Dose-reduced FC, R BENDA, FCR ? CLB+R or CLB+O or CLB+GA101 MAb monotherapy (R, Ofatumumab, GA 101..) First-line treatments in WM


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