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AMYLOSE AL Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière.

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1 AMYLOSE AL Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière

2 Les immunoglobulines monoclonales peuvent être associées à plusieurs manifestations cliniques en fonction de leurs propriétés Activité auto-anticorps –Cryoglobulines mixtes de type II –maladies des agglutinines froides –IgM anti-MAG, anti GM1 etc… Propriétés physico-chimiques –Amylose –Cryoglobulines Type I –Interaction protéine/ protéine –syndrome d hyperviscosité Mécanisme non déterminé –POEMS IgM >, IgG,IgA > IgM IgM >, IgG,IgA

3 Composition des dépôts damylose Substance extracellulaire béta plissée Principalement fibrilles damylose issues de : Chaînes légères dimmunoglobulines AL Serum amyloid A protein (SAA) AA b 2 microglobuline Amylose des malades traités par dialyse Protéines normales mutées Amylose héréditaire avec composants communs : Serum amyloid P component (SAP) Glycosaminoglycanes Substance rouge congo positive

4 Amylose AL : la gravité est liée aux dépôts Amylose primitive : pas de prolifération réellement maligne : stabilité dans le temps du pourcentage de plasmocytes médullaires et du taux de lIg monoclonale. Dyscrasie plasmocytaire souvent équivalente à une MGUS (immunoglobuline monoclonale de signification indéterminée) Gravité liée à la progression des dépôts damylose dans les différents tissus. 500 nouveaux cas par an

5 Merlini, G. et al. N Engl J Med 2003;349: Une maladie caractérisée par des dépôts dans de nombreux organes…

6 Quand doit-on évoquer le diagnostic ? souvent clinique peu spécifique : –asthénie –dyspnée –œdèmes –dégoût alimentaire amaigrissement –saignements digestifs –hépatomégalie isolée –purpura des paupières –paresthésies, mononévrite –aspect pseudo-athlétique Recherche d une immunoglobuline monoclonale +++

7 Amylose : comment faire le diagnostic ? Histologie d un tissu atteint biopsie d organe symptomatique (rein, cœur, nerf) presque toujours positif mais souvent non indispensable 90% biopsies positives (Gertz 99) biopsies non invasives souvent suffisantes Typer lamylose :Immunochimie sur fragments congelés avec Ac anti-chaînes légères et Ac dirigés contre les protéines responsables des autres amyloses ++++

8 Amylose cardiaque: Quand doit-on évoquer le diagnostic ? Atteinte cardiaque : infiltration progressive du myocarde cardiopathie hypertrophique septum ECG: microvoltage Echographie cardiaque: cardiopathie restrictive + épaississement septal FEVG longtemps conservée

9 Score pronostique Mayo clinic (A Dispenzieri): intérêt du dosage de la troponine et du NT-ProBNP

10 Amylose AL : la survie dépend des organes atteints 870 patients vus à la Mayo clinic survie globale Survie en fonction des organes atteints

11 Amylose cardiaque : traitement Difficile –certains médicaments sont interdits inhibiteurs calciques B-bloquants ?? –certains sont à utiliser avec prudence Digitaliques / IEC –Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids –Cordarone –Pace-Maker ++ défibrillateurs implantables ? –Transplantation

12 Dosage des chaînes légères libres par néphélométrie 262 patients ayant une amylose AL avant traitement : 98% résultats + En rouge dosages chez 100 contrôles Detection of monoclonal free light chains by nephelometry in systemic AL amyloidosis Helen J. Lachmann, … P.N. Hawkins Amylose: recherche dun composant monoclonal est négatif dans 20% des cas

13 Survie suivant la réponse Immunologique 0,2,4,6,8 1 Survie Cum Temps P<0,0001 Survie médiane 8 mois Réponse Pas de réponse 51 patients

14 Atteintes Rénale (sd nephrotique ) Coeur (septum 16 mm) Foie Peau TT : M.DEX, 7 cures Tt fin : Janvier 2002 Amélioration clinique rapide Plus aucun signe cardiaque après 2 mois M-Dex 7 cures FLC Femme 76 ans, Amylose AL Lambda

15 Amylose AL: supprimer le clone B Traitements conventionnels -Dexamethasone à forte dose -Chimiothérapie -Thalidomide, Bortezomib, Lénalidomide -Traitement intensif avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques Paraît plus efficace selon les études mais toxicité ++ et biais de sélection des patients aucune étude randomisée

16 Original Article High-Dose Melphalan versus Melphalan plus Dexamethasone for AL Amyloidosis Arnaud Jaccard, M.D., Philippe Moreau, M.D., Veronique Leblond, M.D., Xavier Leleu, M.D., Lotfi Benboubker, M.D., Ph.D., Olivier Hermine, M.D., Ph.D., Christian Recher, M.D., Bouchra Asli, M.D., Bruno Lioure, M.D., Bruno Royer, M.D., Fabrice Jardin, M.D., Ph.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., Bernard Grosbois, M.D., Jérome Jaubert, M.D., Jean-Charles Piette, M.D., Pierre Ronco, M.D., Ph.D., Fabrice Quet, M.Sc., Michel Cogne, M.D., Ph.D., Jean-Paul Fermand, M.D., for the Myélome Autogreffe (MAG) and Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) Intergroup N Engl J Med Volume 357(11): September 13, 2007

17 Survie globale meilleure pour les patients traités par chimiothérapie 0,2,4,6,8 1 Survie Cum Temps 3,90610,0481 Chi-2DDLP 56,9 mois 22,2 mois M-Dex Autogreffe En intention de traiter Pas dargument pour un traitement intensif en première ligne, même chez les patients sélectionnés comme étant le moins à risque de complications

18 Nouvelles drogues actives dans le myélome Thalidomide Lenalidomide (Revlimid)+ dexamethasone Bortezomib (Velcade) Associées à des agents alkylants

19 Velcade-Dex, Haematologica Octobre patients Réponses : 94% RC : 44%

20 Série rétrospective, 11 centres français 30 patients, réfractaires ou en rechute après Mdex Atteinte rénale 93%; atteinte cardiaque 73% Velcade (+/- Dex, +/- alkylants (8)) : 26 pts (5 après échec Revlimid) Revlimid + Dex (+ alkylants : 3) : 10 pts (1 après échec du Velcade) Velcade : 85 % réponse > 50%, 54% RC Revlimid : 40% réponse >50%, 10% RC Au total 87% des patients ont eu une réponse > 50%

21 Nécessité d un diagnostic précoce 0,2,4,6,8 1 Survie Cum Temps 58 patients, M-Dex + nouvelles drogues (12) Médiane de suivi pts vivants : 26 mois Médiane de survie, 66 mois, Amylose AL : conclusions

22 typage amylose indispensable (prélèvements congelés) bilan avant traitement : –cœur –tube digestif –rein dosage chaînes légères libres utile au diagnostic et indispensable dans le suivi associé aux marqueurs de réponse clinique (NT-proBNP) Amylose AL : conclusions

23 Traitement de référence : Melphalan + Dexamethasone Protocoles futurs : –M-Dex et évaluation rapide de la réponse (après 2 cures) par le dosage des chaînes légères libres et nouvelles drogues si échec –Phase II : M-Dex + Revlimid et M-Dex + Velcade –Phase III : M-Dex versus la meilleure association Essai international M-Dex vs B-M-Dex –Europe + Etats-Unis


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