La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Amylose AL JP Fermand Service dImmuno-Hématologie Hôpital Saint Louis, Paris.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Amylose AL JP Fermand Service dImmuno-Hématologie Hôpital Saint Louis, Paris."— Transcription de la présentation:

1

2 Amylose AL JP Fermand Service dImmuno-Hématologie Hôpital Saint Louis, Paris

3 Amylose AL Dépôts inter-cellulaires de substance amyloïdienne formée à partir de chaînes légères (exceptionnellement de chaînes lourdes) d immunoglobuline

4 population monoclonale de cellules de la lignée B Non symptomatique en elle-même MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) ou Myélome stade I chaîne légère 2 à 4 fois + souvent / Gravité liée à la progression des dépôts amyloïdes dans les différents tissus Localisations préférentielles selon les gênes V du clone Amylose AL primitive

5 Continuum entre amylose primitive et myélome avéré avec amylose: plus le pouvoir amyloïdogène de lIg monoclonale est important plus la maladie est rapidement symptomatique fréquence de lamylose dans le myélome: * recherche systématique avant autogreffe pour myélome positive: 32 / 80 (Leukemia Lymphoma 97) rarement symptomatique * survie et EFS identiques avec et sans Amylose AL et myélome

6 Amylose AL : épidémiologie (# 500 cas par an en France)

7 Quand évoquer le diagnostic? Parfois faciles : –purpura + ou - étendu –macroglossie –Ig monoclonale connue associée à un syndrome néphrotique une neuropathie un syndrome du canal carpien une cardiopathie hypertrophique

8 Quand évoquer le diagnostic ? Clinique souvent peu spécifique : –asthénie –amaigrissement –dyspnée –œdèmes –dégout alimentaire –saignements digestifs –paresthésies –hépatomégalie isolée Recherche d une immunoglobuline monoclonale +++

9 Amylose AL : clinique Atteinte cardiaque : 40 % au diagnostic symptomatique: 20% facteur pronostic majeur

10 Amylose AL: atteinte cardiaque infiltration progressive du myocarde cardiopathie hypertrophique Cœur normal amylose cardiaque septum

11 Amylose cardiaque : diagnostic Examen le plus utile : échographie cardiaque anormale au diagnostic # 40% des cas –aspect brillant, granité du myocarde –épaississement des parois, en particulier septum interventriculaire –réduction de la taille de la chambre du ventricule gauche –réduction de la fraction d éjection du VG à un stade avancé Epaisseur du septum (>15 mm) et fraction d éjection : facteurs pronostics +++

12 Amylose cardiaque : diagnostic Dosages troponine

13 Amylose cardiaque : diagnostic Dosages Pro-BNP

14 Amylose : atteinte rénale = néphropathie glomérulaire protéinurie composée essentiellement d albumine sans hématurie Syndrome néphrotique souvent inaugural insuffisance rénale progressive avec protéinurie longtemps persistante reins de taille normale même si insuffisance rénale terminale Diagnostic: histologie rénale

15 Amylose : atteinte neurologique Syndrome du canal carpien Neuropathie périphérique : # 20 % des cas polyneuropathie sensorielle douloureuse puis motrice (symptomatologie peu spécifique, # neuropathie diabétique) Neuropathie autonome : hypotension orthostatique perte de la sudation troubles gastro-intestinaux dysfonctionnement vésical impuissance

16 Amylose : atteinte digestive Peut toucher l ensemble du tractus digestif –macroglossie –dégout alimentaire –malabsorption –perforations –hémorragies –obstruction intestinale Amylose hépatique habituellement: hépatomégalie ± cholestase anictérique plus rare: forme avec ictère, rapidement évolutive, grave (médiane de survie: 3 mois)

17 Amylose splénique Hyposplénisme (corps de jolly) Amylose pulmonaire quelquefois nodulaire isolée interstitielle souvent associée à une atteinte cardiaque Amylose cutanée Amylose ostéo-articulaire polyarthrite symétrique proche de la PR PPR avec claudication mâchoire Amylose : anomalie de l hémostase Déficit en facteur X

18 Amylose AL: diagnostic Histologie d un tissu atteint biopsie d organe symptomatique (rein, cœur, nerf) presque toujours positif mais souvent non indispensable biopsies non invasives souvent suffisantes 90% biopsies positives (Gertz 99)

19 Amylose AL: diagnostic Objectiver l amylose : rouge congo Typer l amylose : –Wright : résistance au permanganate, différencie l amylose AA des autres –Immunochimie sur fragments congelés avec Ac anti-chaînes légères

20 Amylose AL : diagnostic recherche d une Ig monoclonale dans le sang et les urines EP IEP IF MGUS fréquentes après 60 ans Sang + urines Sang

21 Dosage des CL sériques et Amylose AL Ig entière / CL monoclonale sérique et/ou urinaire décelable - par électrophorèse (EP) < 50% - par immunofixation (IEF) # 80-90% = sensibilité et potentiel quantitatif insuffisants des méthodes habituelles pour diagnostic et évaluation de la réponse au traitement Dosage des CL libres sériques - détection dune CL libre monoclonale: 98% - diminution sous traitement corrélée à lévolution = méthode de référence pour diagnostic et suivi des amyloses AL

22 Amylose AL : survie survie globale Mayo clinic (n=870) en fonction des organes atteints

23 Amylose AL: pronostic réponse immunochimique = réponses cliniques et survie

24 Amylose AL: quels traitements? maladie grave, hétérogène évaluation difficile de lefficacité des traitements 1) traiter les conséquences des dépôts 2) éliminer les dépôts existants 3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes

25 Amylose AL 1) traiter les conséquences des dépôts = traitement symptomatique syndrome néphrotique et insuffisance rénale manifestations cardiovasculaires manifestations gastro-intestinales neuropathie Intérêt de lEPO-R (anémie, oxygénation tissulaire, volémie efficace)

26 Amylose cardiaque : traitement Difficile –interdits –inhibiteurs calciques –B-bloquants ?? –à utiliser avec prudence ++ –digitaliques –Diurétiques ++++, souvent à fortes doses –Cordarone –défibrillateurs implantables ? –Transplantation ?

27 Amylose AL: quels traitements? maladie grave, hétérogène évaluation difficile de lefficacité des traitements 1) traiter les conséquences des dépôts 2) éliminer les dépôts existants 3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes

28 Amylose AL 2) Traitements visant à éliminer les dépôts - DMSO, colchicine - I-Dox : anthracycline interagissant avec les dépôts amyloïdes action sur les constituants non fibrillaires de la substance amyloïde: élimination du sérum de la substance P: CPHPC interaction avec les glycosaminoglycans: Fibrillex (amylose AA)

29 2) Traitements visant à éliminer les dépôts éliminer la substance amyloïde en provoquant sa phagocytose Ac monoclonaux murins anti chaînes légères humaines reconnaissant un épitope conformationnel de l amylose (11-1F4) (Solomon Am. J. Path. 2000) Souris traitéessouris contrôles J4 J7

30 Amylose AL: quels traitements? maladie grave, hétérogène évaluation difficile de lefficacité des traitements 1) traiter les conséquences des dépôts 2) éliminer les dépôts existants 3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes

31 3) Traitements visant à supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes = traitement de la prolifération clonale, le plus souvent plasmocytaire, produisant lIg amyloïdogène MP (melphalan-prednisone P.O.) : 2 études randomisées MP + colchicine vs colchicine seule (Am J Med 96, n=100) MP + colchicine vs MP vs colchicine seule ( N Eng J Med 97, n= 220)

32 Colchicine = inefficace Avec MP: - réponse objective < 30% - lente (6 mois à 1 an) Si atteinte cardiaque, médiane de survie < 6 mois (Kyle, NEJM 97) Amylose AL : chimiothérapie classique

33 Amylose AL : chimiothérapie « classique » En dehors MP - Dexaméthasone - Polychimiothérapie alkylants (VBMCP), vincristine, adriamycine et Dexaméthasone (VAD) Melphalan – Dexaméthasone - Nouvelles drogues Thalidomide CC-5013 (Lénalidomide ou Revlimid ) PS341 (Bortezomib ou Velcade )

34 Amyloidosis AL : Traitement intensif Chimiothérapie à fortes doses * faisable avec autogreffe de cellules souches hématopoiétiques * efficace Mais – malades sélectionnés – taux de mortalité élevé

35 Amylose AL: traitement intensif et autogreffe Traitement intensif (Melphalan 100 à 200 mg/m 2 ) G G G G G Injections SC de G-CSF (± chimiothérapie) prélèvement des cellules souches par cytaphérèses autogreffe

36 Amylose AL: traitement intensif et autogreffe –G-CSF quelquefois mal toléré –cytaphérèses dangereuses si atteinte cardiaque, éviter les hypovolémies, débuter avec un petit débit, plutôt dans un service de soins intensifs, éliminer le DMSO avant réinjection –Durant laplasie post-greffe: hémorragies digestives fréquentes et graves protecteur gastrique systématique et maintenir les plaquettes > risque +++ d insuffisance rénale: pas de drogue néphrotoxique, faible tolérance à la baisse de la perfusion rénale attention aux surcharges si atteinte cardiaque ou syndrome néphrotique

37 Amylose AL : traitement intensif (HDT) et autogreffe n=701 = jugés trop à risque 307 (insuff. cardiaque décompensée, ATCD darythmie ou de syncope, hypoTA, épanchements récidivants) secondairement « exclus » (aggravation, refus) 82 prélèvement de cellules souches 312 (45%) * sans HDT (échec mobilisation, décès (n=13)) 35 autogreffés RC = 26%, médiane de survie 4.6 ans Boston (Ann. Int. Med. 01/2004) * avec HDT 277 (40%) - décès avant J (13%)

38 entre 1983 et 1997, malades avec amylose AL traités par chimiothérapie classique (MP), n= 1288 Traitement intensif possible selon Boston age < 70 ans septum < 15 mm fraction déjection > 55 % créatininémie < 20 mg/L Ph alcalines < 3X n = 234 Amylose AL : traitement intensif (HDT) et autogreffe (Mayo Clinic, Blood 2004) Survie médiane = 45.6 mois recevoir un traitement intensif est un facteur de bon pronostic

39 18 à 70 ans, amylose AL histologiquement prouvée, sans myélome symptomatique, non préalablement traitée Amylose AL: étude randomisée traitement intensif vs traitement classique Groupe myélome-autogreffe (MAG) et intergroupe Français du myélome (IFM) Prélèvement de cellules souches sous G-CSF Melphalan 200 mg/m 2 IV + autogreffe (140 mg/m 2 si âge > 65 ou insuf. card., rénale or hép.) Melphalan P.O. 10 mg/m 2 /jr + Dex 40 mg/jr 4 jours par mois 18 mois maximum

40 nombre dorganes atteints (médiane) : 2 (1-5) M-DexAutoTotal coeur rein foie Nerfs ,2,4,6, Mois P<0.05 Survie 1 vs > 1 organe atteint n=100, M-Dex : 50, HDM + ASCT : 50 âge med.: 58 ans (40-69) > 65, n=19 temps médian entre le diagnostic et la randomisation : 48 jours Amylose AL: traitement classique / traitement intensif

41 faisabilité et toxicité traitement intensif : –Auto faite : 37 pts/50 (27 : M200, 10 M140) –Auto non faite : 13 pts, 10 décès, 4 sous Gcsf –TRM (décès avant J100) 24% (9 pts) M-Dex : –nombre de cure médian : 12 (0 à 25) –TRM : 1 décès trouble du rythme J3 dex Amylose AL: traitement classique / traitement intensif

42 Réponses 19 (70%) 27 (69%) 14 (64%) 24 (68%) 13 (87%) 15 (75%) Total response PR CR ASCT (n = 27) M-Dex (n = 39) ASCT (n = 22) M-Dex (n = 35) ASCT (n = 15) M-Dex (n = 20) Combined responseConventional responseFLC response (n = 35) Amylose AL: traitement classique / traitement intensif

43 survie globale 0,2,4,6,8 1 Survie Cum Temps Médiane survie 48,5 mois Suivi median 3 ans Amylose AL: traitement classique / traitement intensif

44 survie suivant traitement 0,2,4,6,8 1 Survie Cum Temps 3,90610,0481 Chi-2DDLP 56 mois 22 mois M-Dex Auto En intention de traiter Amylose AL: traitement classique / traitement intensif (20 décès) (31 décès)

45 Avec (n=40) ou sans (n=60) critères de gravité Amylose AL: traitement classique / traitement intensif Risque présumé faible = septum 55 % créatininémie < 20 mg/L, bilirubine < 20 mg/L Overall survival % Months low risk p = 0.13 M-Dex HDM high risk p = 0.97 M-Dex HDM

46 Landmark analysis 0,58710,4436 0,82210,3646 0,80510,3697 0,69210,4055 0,63310,4263 Chi-2DDLP Logrank (Mantel-Cox) Breslow-Gehan-Wilcoxon Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon Harrington-Fleming (rho = 0,5) vivants à 6 mois ayant reçu -soit l auto (n = 29) -soit 3 M-Dex (n = 37) 0,2,4,6,8 1 Survie Cum Temps Auto M-Dex Amylose AL: traitement classique / traitement intensif

47 Traitement de lamylose AL: Conclusions * Melphalan-Dexaméthasone = traitement de référence * Traitement intensif - en labsence de réponse rapide au M-Dex (dosage des chaînes légères libres +++) - surtout si haut risque? (Valeur pronostique des taux sériques de BNP, troponine ± NTPro-BNP) - en centre spécialisé * Place des «nouvelles» drogues? - Thal + M-Dex (ou + endoxan-Dex: CTD) - Velcade, Revlimid ± Dex … * Approches innovantes pour élimination des dépôts?

48 Amylose cardiaque : cardiopathie restrictive, trouble de la relaxation et anomalie de remplissage Doppler : importance systole auriculaire normalisation remplissage uniquement précoce troubles du rythme et de la conduction (infiltration des faisceaux de conduction)

49 Amylose cardiaque : diagnostic cardiomégalie

50 Amylose cardiaque ECG : –microvoltage –aspect de pseudo-nécrose antérieure (ondes R rabotées en précordiale droite) ou inférieure (onde Q) –troubles de conduction –troubles du rythme Aspect le plus typique : microvoltage + pseudo nécrose antérieure Dépôts d amylose dans les artères coronaires : symptômes d ischémie myocardique Thromboses intra-cardiaques qd cardiopathie évoluée

51 Amylose splénique Fréquente responsable d hyposplénisme corps de jolly risque d infection risque de rupture spontanée ( majorée par injection dun facteur de croissance? )

52 Amylose : anomalie de l hémostase Fragilité capillaire par infiltration amyloïde Déficit en facteur X, 5 à 10 % des patients symptomatique si < 10 % hépatomégalie souvent associée traitement ? Splénectomie? fibrinolyse accrue

53 Amylose: formes localisées Synthèse locale d immunoglobuline avec dépôt immédiat? Amylose des paupières amylose trachéo-bronchique amyloïdome vertébral Pas d indication à un traitement systémique

54 Quand évoquer le diagnostic ? Parfois faciles: –purpura + ou - étendu –macroglossie –Ig monoclonale connue associée à un syndrome néphrotique une neuropathie un syndrome du canl carpien une cardiopathie hypertrophique


Télécharger ppt "Amylose AL JP Fermand Service dImmuno-Hématologie Hôpital Saint Louis, Paris."

Présentations similaires


Annonces Google