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Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) Séminaire National DES de Médecine Interne 16 mars 2007 Olivier Decaux Service de Médecine Interne Hôpital.

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1 Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) Séminaire National DES de Médecine Interne 16 mars 2007 Olivier Decaux Service de Médecine Interne Hôpital Sud - Rennes

2 Gammapathies monoclonale de signification indéterminée (GMSI) ou MGUS Absence darguments cliniques ou biologiques pour : Myélome Maladie de Waldenström Amylose Autre hémopathie Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux +/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 % +/- Absence de lésions osseuses

3 1952 Waldenström hypergammaglobulinémie essentielle 1978 Kyle 241 patients suivi moyen de 5 ans 11% de transformation maligne

4 1384 patients

5

6 Myélome POST GMSI

7 État pré néoplasique GMSI = État pré néoplasique

8 Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI PLAN

9 Fréquence des gammapathies monoclonales 1 % population générale < 0,5 % avant 50 ans

10 Laboratoire de Biochimie Hôpital sud – Rennes 1992 - 2004 1805 immunofixations positives 150 / an 12 / mois 3 / semaine Fréquence des gammapathies monoclonales

11

12 28 038 résidants de plus de 50 ans recensés au 1 er janvier 2005 Obtention dun échantillon de sérum de 21 463 résidants (76,6%) Électrophorèse en gel dagarose +/- immunofixation 694 GMSI (3,2%) Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

13

14 Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI PLAN

15 Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) Hémopathie maligne Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde Nosologie des gammapathies monoclonales

16 Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) Nosologie des gammapathies monoclonales Absence darguments cliniques ou biologiques pour : Myélome Maladie de Waldenström Amylose Autre hémopathie Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux +/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 % +/- Absence de lésions osseuses

17 Hémopathie maligne Ig G et Ig A Dyscrasies plasmocytaires malignes Myélome multiple Ig M Syndrome lymphoprolifératif malin Maladie de Waldenström Lymphome malin Leucémie lymphoïde chronique Nosologie des gammapathies monoclonales

18 - Lésions osseuses - Syndrome dhyperviscosité - Amylose - Infections bactériennes à répétition - Hypercalcémie - Insuffisance rénale - Anémie *Atteinte organique Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003;121:749-757

19 Nosologie des gammapathies monoclonales Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1181-1202 Myélome GMSI Autres Mayo Clinic 13022 patients

20 Service de Médecine Interne Hôpital sud – Rennes 1992 - 2004 1051 immunofixations positives GMSI Myélome

21 Laboratoire de Biochimie Centre Hospitalier de Blois 1986 - 2001 1364 immunofixations positives GMSI Myélome

22 Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïd Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde Infection Maladie hépatique chronique Maladie auto-immune Déficit immunitaire Néoplasie Nosologie des gammapathies monoclonales

23 Polyarthrite rhumatoïde 3,7 % Lupus 2,2 – 3,3 % Spondylarthrite ankylosante 1,3 % Horton, … Gammapathies monoclonales associées aux maladies inflammatoires

24 Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI PLAN

25 Électrophorèse des protides Immunofixation Démarche diagnostique (1) Confirmation et caractérisation de la gammapathie monoclonale

26 Enquête étiologique orientée par la clinique et le type du composant monoclonal Ig G, Ig A Myélome multiple Ig M Maladie de Waldentröm, Lymphome malin non hodgkinien Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique

27 Interrogatoire et examen clinique +++ recherche de signes cliniques orientant vers une hémopathie maligne : asthénie, sueurs nocturnes, douleurs osseuses, adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie,… Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique

28 Interrogatoire, examen clinique

29 Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines

30 Taux du composant monoclonal Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Normal

31 Taux du composant monoclonal < 15 g/l GMSI Interrogatoire, examen clinique Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Normal

32 Taux du composant monoclonal < 15 g/l GMSI Interrogatoire, examen clinique Patient symptomatique Anormal > 15 g/l Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Normal

33 Taux du composant monoclonal < 15 g/l GMSI Interrogatoire, examen clinique POURSUITE DES EXPLORATIONS Patient symptomatique Anormal > 15 g/l Patient asymptomatique Hémogramme,calcémie, créatininémie Dosage pondéral des immunoglobulines Normal

34 Ig MIg G Ig A Biopsie ostéo-médullaire Scanner thoraco -abdominal Myélogramme Dosage β2-microglobuline Protéinurie de Bence-Jones Bilan radiologique osseux Étude cytogénétique POURSUITE DES EXPLORATIONS

35 Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI PLAN

36 Facteurs prédictifs : isotype Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

37 Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

38 2,3 % 19,2 % 9,9 % 30,6 % Pic > 15 g/l Pic < 15 g/l 79 patients 54 patients Log Rank : 0,0009 Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal

39 PM > 5 % PM < 5 % 19,2 % 2,3 % 9,9 % 30,6 % 32 patients 90 patients Log Rank : 0,03 Facteurs prédictifs Ig G Ig A: Plasmocytose médullaire

40

41 Free light chain (FLC) production by plasma cells Kappa Lambda

42 Medullaire externe Medullaire interne Corticale Glomérule Filtration des CLL Réabsorption 10 – 30 g/jour Tube proximal Tube distal Elimination des CLL 5 – 10 mg/jour dans lurine Dépôts de Chaînes légères

43 CHAÎNES LEGERES LIBRES SERIQUES

44

45

46

47 Rapport kappa/lambda

48 NORMAL Augmentation polyclonale Rapport kappa/lambda

49 DIMUNUE Chaîne légère lambda monoclonale Rapport kappa/lambda

50 AUGMENTE Chaîne légère kappa monoclonale Rapport kappa/lambda

51 Facteurs prédictifs : chaînes légères libres sériques Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817

52 Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI: -Isotype : Ig G plus faible risque -Taux du composant monoclonal -Rapport kappa/lambda -Plasmocytose médullaire -Plasmocytose médullaire GMSI Ig G et Ig A

53 Taux du composant monoclonal / isotype / CLL Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817 3 facteurs anormaux53 patients(4,6%) 2 facteurs anormaux226 patients 1 facteur anormal420 patients Ig G, Pic < 15 g/l, rapport kappa/lambda normal449 patients(39%)

54 Pic > 15 g/l et PM > 5 % Pic > 15 g/l ou PM > 5 % Pic < 15 g/l et PM < 5 % 24 patients 63 patients 36 patients GMSI Ig G et Ig A : Taux de transformation en fonction du taux de composant monoclonal et de la plasmocytose médullaire (PM) Log Rank : 0,0002 33,6 % 48,3 % 11,0 % 20,6 % 0,0 % 10,5 %

55 Épidémiologie des gammapathies monoclonales Nosologie des gammapathies monoclonales Enquête étiologique Facteurs prédictifs de transformation maligne Surveillance des GMSI PLAN

56 Surveillance des GMSI Abstention thérapeutique Surveillance clinique et biologique régulière et prolongée Biologique Hémogramme Calcémie Créatininémie EPP Clinique État général Douleurs osseuses Syndrome tumoral Tous les 6 mois puis tous les ans

57 Il ny pas dindication à répéter limmunofixation au cours du suivi. Lévolution est suivi sur le pic à lEPP. Le seul intérêt du dosage pondéral des immunoglobulines et de rechercher une diminution des immunoglobulines polyclonales.

58 Surveillance annuelle mais risque de transformation brutale Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

59

60

61 4,6%

62 39%

63 Problème de plus en plus fréquent Limiter le nombre de cas de gammapathie monoclonale de découverte fortuite Limiter les explorations inutiles CONCLUSION (1)

64 Hétérogénéité des GMSI Prise en charge adaptée - au risque individuel de chaque patient - au terrain Identification de nouveau marqueurs prédictifs CONCLUSION (2)

65 Cytogénétique ? Profils dexpression génique?

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