Les biothérapies I L3 : UE Immuno-pathologie et Immuno-intervention

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1 Les biothérapies I L3 : UE Immuno-pathologie et Immuno-intervention
Dr Cédric Ménard, MCU-PH Service ITecH INSERM U917 Rennes Dr Antoine Petitcollin, AHU Service de Pharmacologie Biologique Centre d'Investigation Clinique – Inserm CIC-P 1414 CHU de Rennes - Université de Rennes 1 Février 2016

2 Plan IVIG Anticorps monoclonaux

3 Immunoglobulines polyclonales intraveineuses (IVIG)

4 Introduction Définition Peuvent être utilisées en traitement de
IgG obtenues à partir de plasma de nombreux donneurs sains contiennent les différentes sous-classes d’IgG + les régions variables des Ac du sérum de sujets sains Considérées comme médicaments donc soumis à l’AMM Peuvent être utilisées en traitement de substitution (déficits immunitaires primaires ou secondaires ou immunomodulateur (maladies auto-immunes) Pool plasma et traitement pour supprimer agents infectieux, abolir pouvoir anti-complémentaire et éliminer les agrégats Sous forme de solution ou de lyophilisat, utilisation rendue possible par le retrait des Ig polymériques IgG principalement >>> IgM de sous-type d’anticorps issus des donneurs + résidus IgA Distribution des sous-types d’IgG semblable au plasma

5 Médicaments existants (pharmacie du CHU de Rennes)
Produit PU TTC MARCHE (€) OCTAGAM 01G FL 20ML 39 OCTAGAM 05G FL 100ML 194 OCTAGAM 10G FL 200ML 388 OCTAGAM 2.5G FL 50ML 97 GAMMAGARD 10 G FL 200 ML 459 GAMMAGARD 2,5 G FL 50 ML 115 GAMMAGARD 5 G FL 100ML 230 KIOVIG 10 G SOL INJ FL 100 ML 393 KIOVIG 2.5 G SOL INJ FL 25 ML 98 KIOVIG 20 G SOL INJ FL 200 ML 786 KIOVIG 5 G SOL INJ FL 50 ML 197 HIZENTRA 1 G/5 ML SOL INJ. SC. FLAC 40 HIZENTRA 2 G/10 ML SOL INJ. SC. FLAC 79 HIZENTRA 4 G/20 ML SOL INJ. SC. FLAC 159 SUBCUVIA 160 MG/ML SOL INJ FL 10 ML 74 GAMMANORM 165MG/ML INJ FL 10ML 76 GAMMANORM FL INJ 165MG/ML 20ML 152 THYMOGLOBULINE PDRE INJ 208 Pas d’équivalence stricte en raison du traitement et des taux d’IgA et donc des indications différentes et/ou une hiérarchisation dans leur utilisation

6 Principales caractéristiques
Propriétés IgG IgA IgM IgD IgE Principales caractéristiques Principale Ig sérique Principale Ig sécrétoire Première ligne de défense Rôle mal connu, surtout muqueuse aerodig. sup. Rôle dans les infections parasitaires et l'HS type I Activation du complément voie classique +++ (surtout IgG1 et IgG3) - (voie alterne) ++++ Neutralisation ++ +++ + Activation NK Opsonisation /phagocytose Fixation aux PNB et mastocytes + (rec?) Transport épithélial Passage placentaire + (sauf IgG2)

7 IVIg: Mécanismes d’action
Rôle anti-inflammatoire Plus complexe Compris récemment alors que utilisé depuis 1981… Forte dose (1-3 g/kg) de façon répétée Avantage: pas d’immunosuppression Mécanismes dépendents de RFc et indépendants. CD64 CD16 CD32a CD32b FcRn DC-SIGN Concentration normale IgG = 10 g/l

8 IVIg: Mécanismes d’action
Neutralisation des fractions activées du C’ (C3a, C5a, C3b, C4b) Blocage du FcRn d’où diminution de la ½ vie des AutoAc Saturation des RFc activateurs C’: empêche la formation de MAC (destruction cellules endo), bloque l’activation des cellules via CR

9 IVIg: Mécanismes d’action
Role de la fraction sialylée des IVIg Type de glycosylation influence la fixation aux RFc et à DC-SIGN IgG sialylées : - Diminuées dans inflammations chroniques - Représentent 5% des IVIg - Se fixe à DC-SIGN d’où : - Diminue l’expression des RFc activateurs - Augmente l’expression du CD32b Fc glycan indispensable pour la fixation sur RFc Faible proportion donc nécessité de fortes doses Impliqué dans la synthèse de cytokines anti-inflammatoires et l’uprégulation de CD32b (balance RFc activateurs/inhibiteurs)

10 IVIg: Mécanismes d’action
Effets globaux Diminution de la synthèse de cytokines inflammatoires Augmentation des Treg Fc glycan indispensable pour la fixation sur RFc Faible proportion donc nécessité de fortes doses Schwab, Nat Rev Immunol 2013

11 IVIg_ Effets secondaires
Les IVIg sont adsorbées pour éliminer les IgA (pseudo-allergie aux IgA) Les IVIg contiennent une proportion variable d’IgG dimériques Formation de CI Activation des RFc activateurs Synthèse de cytokines inflammatoires précoces Diminué depuis l’utilisation de produits controlés et stabilisés Attention à la modification des sérologies anti-infectieuses

12 Indications des Ig IV : Déficits immunitaires primitifs
Prévention des infections liées au déficit en anticorps Permet de restaurer des taux plasmatiques d’Ig Exemples d’indications Il existe plus de 80 indications des IgIV Déficit de l’immunité humorale soit héréditaires soit acquis Déficits primitifs pour pallier le défaut de production d’anticorps, entraine réduction de l’incidence et de la sévérité des épisodes infectieux bactériens

13 Indications des Ig IV : Déficits immunitaires secondaires
Myélome multiples Prolifération plasmocytaire maligne monoclonale Complications infectieuses  mortalité Traitement préventif par IgIV  risque infectieux LLC Prolifération monoclonale de petits lymphocytes B matures S’accompagne d’une hypogammaglobulinémie SIDA de l’enfant (VIH congénital) Déficits secondaires lorsqu’ils s’accompagnent d’une hypogammaglobulinémie et que le patient présente des infections récidivantes

14 Indications des Ig IV : allogreffes de moelle
2 indications principales : Rechute de la maladie hématologique Réaction GVH Traitements pré et post greffe lourds = immunosuppression Indication données anciennes et données récentes contradictoires Indiqué si hypogammaglobulinémie Permettent de diminuer les infections locales et systémiques notamment à gram négatifs ainsi que les pneumopathies interstitielles

15 Indications des Ig IV : purpura thrombopénique idiopathique
Thrombopénie avec richesse de moelle normale ou augmentée en précurseurs (mégacaryocytes) Destruction des plaquettes par IgG dirigées contre des glycoprotéines plaquettaires principalement dans la rate par des macrophages spléniques après fixation du fragment Fc de l’auto anticorps et internalisation du complexe Ac-plaquettes Traitement : corticoïdes, splénectomie, Ig IV Cytopénie la plus fréquente : maladie auto-immune avec Ac dirigées contre les plaquettes. Les IgIV vont occuper les récepteurs et empêcher la fixation des auto-anticorps à la surface des macrophages spléniques

16 Indications des Ig IV : Kawasaki
Vascularite aigue de l’enfant touchant les artères de moyen et petit calibre avec tropisme particulier pour les coronaires (risque d’IDM) Activation massive du système immunitaire et syndrome inflammatoire IgIV permettent de diminuer le risque d’IDM Vascularite systémique touchant le nourrisson et le jeune enfant avec atteinte des vaisseaux de moyen et petit calibre : risque anévrisme coronaire, augmentation risque CV Effet anti-inflammatoire : IL-6+++

17 Effets indésirables Risque viral
Aujourd’hui = 0 Effets liés à la perfusion (↓ vitesse perfusion+++) Signes généraux : nausées, fièvre, céphalées frissons Surtout lors des premières injections Disparaissent à l’arrêt ou au ralentissement de la perfusion Hypersensibilité anaphylactique rare Surcharge hémodynamique si insuffisance cardiaque Effets perfusionnels liés à la présence d’agrégat d’Ig activant le complément, des réactions Ag-Ac ou la présence de contaminants immunogènes : diminution vitesse de perfusion+++ Anaphylaxie (très rare) est liée à la présence d’IgA résiduelles qui vont entrainer une immunisation chez les patients ayant un déficit complet en IgA

18 Effets indésirables Hématologiques AHAI Neutropénie transitoire
Par transfusion d’alloanticorps anti rhésus, rare Neutropénie transitoire Par Ac anti leucocytes, ou formation de complexes immuns circulants ou activation du complément  viscosité sanguine Risque d’AVC chez les sujets agés AHAI : fausse positivation du test de coombs et vraie par apport hemaglutinines dirigées contre les GR

19 Effets indésirables Neurologiques Rénales Cutanées
Méningite aseptique rares Rénales Altération de la fonction rénale surtout si âge>60 ans et insuffisance rénale préalable Cutanées Alopécie réversible IR surtout avec IGIV contenant du saccharose

20 Avant de débuter un traitement….
Cryoglobuline : formation complexe immun menant à des dépots et une glomerulonephrite

21 Allo-immunisation fœto-maternelle à l’antigène Rhesus

22 Allo-immunisation foeto-maternelle
Concerne 2% des grossesses (mère Rh-/père Rh+) 1ère grossesse avec contact antigénique (ou transfusion Rh+) Grossesse ultérieure Mère Rh- Mère Rh- IMMUNISATION Foetus Rh+ Foetus Rh+ IgG IgG GR maternel Rh- GR foetal Rh+ Anémie foetale Anémie du nouveau-né Ac anti-rhésus

23 Anti-D: mécanismes Elimination des GR foetaux par phagocytose
Base du design de nouveaux anti-D monoclonaux Forme afucosylée: affinité pour CD16++++ ADCP++

24 Anti-IgD: mécanismes Rôle des B + Lyn Syk SHIP Lyn -
GR CD32b (RFcgIIb) GR S CD21 (CR2) C3d CD19 S CD81 Lyn Syk Lyn P P SHIP P P + - Internalisation de l’Ag, processing, uprégulation des molécules de costimulation

25 Situations à risque A Risque si mère Rh- et fœtus Rh+ 1ère grossesse
 fabrication d’AC anti Rh Grossesses suivantes  anémie hémolytique Injection d’Ig anti RH

26 Anticorps monoclonaux (AcMo)

27 Introduction Concept ancien (1891) : réponse immune antigène
« Antiserum » : immunisation d’animaux avec un agent pathogène Sera anti-diphtérique/tétanique/méningocoque/pesteux Problèmes de tolérance + efficacité variable En 1908 Paul Ehrlich (prix Nobel) parlait de « magic bullets » Préparation d’anticorps polyclonaux (reconnaissance de plusieurs épitopes) réponse immune antigène

28 Introduction 1975 : invention de l’hybridome par Köhler et Milstein (prix Nobel) immunisation PURIFICATION Lymphocytes B FUSION Immortalité du myélome + production d’anticorps par les hybridomes lignée de myélome hybridomes EXPANSION CLONAGE SELECTION

29 Structure générale d’un anticorps
Fixation de l’antigène Fonctions effectrices

30 Anticorps et fragments utilisés en thérapeutique
Pepsine F(ab’)2 Protéine de fusion PEG Papaïne Anticorps complet Les Ac complets peuvent être différents isotypes : IgG1 le plus souvent (bevacizumab, infliximab, trastuzumab …) IgG2 : panitumumab (anti EGFR) IgG4 : natalizumab (anti VLA4, ttt de la SEP) IgG2 et 4 ont le moins d’affinité pour le C1q et les FcGR et ont donc des effets immunologiques moins prononcés Fab2 : Viperfav Fab : ranibizumab, abciximab Protéines de fusion : ex etanercept, fragment Fc associé à des récepteurs solubles du TNF alpha Fab Fab modifié

31 Protéine de fusion au Fc
Optimisation des AcMo CDR : Complementary Determining Region (région hypervariables) CDR Protéine de fusion au Fc …cept 1er Ac murin sur le marché : muromonab (anti-CD3) Tant que le CDR était murin, la production passait par un hybridome murin A partir des acmo fully human, la production se fait par des souris transgéniques portant des gènes entièrement humains ou par des hybridomes humains (moins car peu stables) Pharmacocinétique Pharmacodynamie Effets indésirables Immunogénicité Demi-vie

32 Propriétés pharmacocinétiques
Demi-vie longue (21j si Fc humain # IgG endogène)  administrations espacées de plusieurs semaines Elimination complexe, PK non linéaire SRE, rôle du FcRn, compétition avec les IgG endogènes et l’albumine TMDD  rôle de la masse antigénique Élimination médiée par les Ac induits Exsudation colique (MICI) … Azzopardi N., Clin Cancer Res 2011

33 Pharmacodynamie Mécanismes d’action : Regroupables en 4 classes :
Font intervenir la spécificité portée par le Fab et les fonctions effectrices du Fc à des degré divers Regroupables en 4 classes : Anticorps cytolytiques/cytotoxiques Anticorps antagonistes Anticorps neutralisants Anticorps utilisés comme vecteurs CD25=IL2Ralpha : cf cours activation T L2 : blocage de la fixation de l’IL2 Récepteurs Aux facteurs de croissance Surexprimés/mutés dans de nbreux cancers… 33

34 Distribution des récepteurs Fc
RFc Spécificité Affinité Signalling Distribution FcgRI (CD64) IgG1=IgG3> IgG4 Pas IgG2 Forte g-chain ITAM MO, MF Inductible sur PNE, PNN FcgRIIA (CD32a) IgG1=IgG3>> IgG2 Pas IgG4 Faible a-chain ITAM PNN, plaq, DC, FDC FcgRIII (CD16) IgG= IgG4 Moyenne/ MF, NK, Tgd PNE, PNN

35 1. Anticorps cytotoxiques
Toxicité directe Cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ADCC 3 FcgR 1 NK MF Cellule-cible IgG1+++ IgG4 0 2 C1q

36 1. Anticorps cytotoxiques
Anticorps IgG1 anti-CD20 rituximab +++ (Mabthera®), ofatumumab (type I), obinutuzumab (type II) CD20 spécifique à la lignée B, exprimé du stade pré-B au B mémoire (absent des pro-B et des plasmocytes matures) Pro-B Pré-B B immature CSH PLC B naïf B mémoire plasmocyte CD20+ Indications : toutes hémopathies B, certaines MAI (PAR) Action pro-apoptotique du rituximab: Blocage des voies de signalisation induisant Bcl2 et Bcl-XL++ Activation directe de voies pro-apoptotiques (Src kinase et autres) Augmentation de la sensibilité aux chimiothérapies

37 2. Anticorps antagonistes
Fixation sur une molécule membranaire spécifique Inhibe la liaison du ligand et/ou sa voie de signalisation Si IgG1, possibilité d’effets cytotoxiques additionnels via le Fc (CDC, ADCC) Anticorps anti-récepteurs : De cytokines (ex : anti-CD25 [IL-2R] basiliximab) Aux facteurs de croissance (ex: Anti-EGFR cetuximab, panitumumab) Anticorps anti-intégrines (ex : anti-GpIIb/IIIa abciximab) CD25=IL2Ralpha : cf cours activation T L2 : blocage de la fixation de l’IL2 Récepteurs Aux facteurs de croissance Surexprimés/mutés dans de nbreux cancers… 37

38 2. Anticorps antagonistes
Abciximab (Reopro®): Fab dérivé d’une IgG1 anti-agrégant plaquettaire par blocage de la fixation de la glycoprotéine gpIIb/IIIa (= intégrine IIB3) au fibrinogène Fibrinogène, vWF gpIIb/IIIa activation thrombus Cf cours de L2 de l’année dernière sur les plaquettes plaquettes Indications: angor instable (prévention et ttt) intervention coronarienne percutanée Abciximab 38

39 3. Anticorps neutralisants
Fixation sur une molécule soluble circulante Inhibe la liaison du ligand et/ou sa voie de signalisation Anticorps neutralisant des toxines bactériennes Ex : Tétanique (Ig polyclonales Gammatetanos®) Anticorps neutralisant d’autres toxiques Antidote c/ venins (F(ab’)2 polyclonaux d’équins immunisés Viperfav®) Intoxication aux digitaliques: Fab polyclonaux ovins (Digifab®) Anticorps neutralisant des virus (préventif) Ex : VHB (Ig polyclonales = Ivhebex®) Anticorps anti-cytokines solubles: Ex : TNF (infliximab, adalimumab, …) et VEGF (bevacizumab, ranibizumab)

40 4. Anticorps utilisés comme vecteurs
Fixation d’une molécule d’intérêt à un anticorps spécifique Permet de cibler l’action à un site ou se concentre l’antigène-cible Trastuzumab-emtansine (Kadcyla®) DM1 (cytotoxique inhibiteur de polymérisation des microtubules) au trastuzumab via le MCC MCC : molécule de fixation permettant de limiter la libération du cytotoxique au seul environnement tumoral MCC+DM1 = emtansine Trastuzumab = anti HER2, cible les tumeurs surexprimant HER2

41 2 exemples : les anti VEGF les anti TNF

42 Le VEGF et ses récepteurs
A Le VEGF et ses récepteurs Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) = principal régulateur de l’angiogenèse 7 sous-types de VEGF (glycoprotéines) : A, B, C, D, E et PIGF (placenta growth factor) 1 et 2 3 sous-types de récepteurs à activité tyrosine kinase : VEGFR 1, 2, 3 Hicklin DJ. J Clin Oncol 2005 Angiogenèse Lymphogenèse

43 Le VEGF et ses récepteurs
A Le VEGF et ses récepteurs Le VEGF-A principale forme impliquée dans l’angiogenèse, active VEGFR 1 et 2 surexprimé dans de nombreuse tumeurs (sein, colorectale, rein, foie, poumons) et dans la rétine des patients atteints de DMLA Intervient en pathologie : Néoangiogenèse tumorale Néovascularisation choroïdienne dans la DMLA 2 anticorps anti-VEGF A bevacizumab (Avastin®) : IgG1k ranibizumab (Lucentis®) : Fab d’IgG1k 1 protéine de fusion aflibercept (Zaltrap®, Eylea®) : Fc d’IgG1 + VEGF-R1 et R2

44 Les Anti-VEGF en oncologie
Bevacizumab +++ (Avastin®) Aflibercept (Zaltrap®) Indiqué dans de nombreux cancers (colon, rectum, rein, sein, poumon, ovaire, utérus) En association avec les protocoles de chimiothérapie habituellement utilisés : anthracyclines, taxanes, fluoropyrimidines, irinotécan, sels de platine, gemcitabine … Levy B., 2015

45 Les anti-VEGF dans la DMLA
Traitement de la DMLA exsudative uniquement Auparavant, les principales options thérapeutiques étaient : la photocoagulation directe au laser la photothérapie dynamique à la verteporfine (Visudyne®) la chirurgie Les anti-VEGF administrés par voie intravitréenne ont révolutionné la prise en charge de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) exsudative

46 Les anti-VEGF dans la DMLA
3 Ac sont utilisées dans la DMLA exsudative : le bevacizumab (Avastin®) le ranibizumab (Lucentis®) Aflibercept (Eylea®) Martin DF., 2013

47 production de métalloprotéases
Le TNF monocytes TNF Th1 NK macrophages Th17 cellules endothéliales + - ostéoclastes ostéoblastes + + fibroblastes macrophages molécules d’adhésion production de métalloprotéases bactéricidie tumeurs INFLAMMATION

48 Les antagonistes du TNFα
Trois possibilités de s'opposer au TNF : ↓ production (ex. dexamethasone) Neutralisation après sa production (anticorps monoclonaux) Blocage des cibles (récepteurs solubles) 5 médicaments actuellement commercialisés 3 anticorps monoclonaux anti TNF : Infliximab (Remicade®), adalimumab (HUMIRA®) et golimumab (Simponi®) 1 récepteur soluble du TNF : Etanercept (Enbrel®) 1 Fab pégylé : certolizumab pegol (Cimzia®)

49 Exemple de l’infliximab (Remicade®)
Indications (Vidal) Rhumatismes inflammatoires chroniques (Polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante) Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique Psoriasis (formes étendues et rhumatisme psoriasique)

50 Infliximab (Remicade®)
Amélioration de lésions de psoriasis : avant (A) et après (B) 10 semaines de traitement par infliximab Lancet 2001;357:

51 Infliximab (Remicade®)
Fermeture de fistule abdominale dans la maladie de Crohn : avant (A) et après (B) 18 semaines de traitement par infliximab D’après NEJM 1999;340:

52 Tolérance des Ac monoclonaux

53 Effets indésirables communs
AcMo  protéines, sont donc fortement immunogènes Réactions imunoallergiques (HS type I +++, HS retardée type III) Dvpt d’anticorps induits  échappement thérapeutique et réactions allergiques plus fréquentes Réactions liées à la perfusion  Chocs anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité retardée Réactions au site d'injection, œdème, douleur, frissons/tremblements, mauvaise cicatrisation Fréquemment, action +/- immunosuppressive Particulièrement vrai pour les AcMo dont l’action cible des éléments du sustème immunitaire (fréquent +++) Effets indésirables : susceptibilité aux infections bactériennes/virales/fongiques, réactivations d’infections, pathologies tumorales, MAI

54 Précautions lors de la perfusion
Bilan pré thérapeutique : ATCD allergiques Recherche d’auto-Ac, terrain atopique ATCD infectieux (tuberculose), tumoraux, … Bilan bio (NFS, biochimie, bilan infectio, sérologies virales +++) ATCD pertinents selon l’AcMo (FEVG, HTA, protéinurie, …) … Perfusion longue lors de la première administration (2h) Réduction possible de la durée de la perf lors des administrations suivantes Ou allongement si réaction contrôllable à la première perfusion Surveillance post administration (au moins 2h) Matériel de réa à proximité pour PEC d’un choc anaphylactique (adré, AIS, assistance ventilatoire, antiH1)

55 Effets indésirables spécifiques
Action paradoxalement peu ciblée quand les AcMo ciblent des molécules dont l’action est ubiquitaire Déterminent des effets indésirables spécifiques Actions immunomodulatrices, ex : Anti-TNF Anti-récepteurs de surface des cellules immunitaires (CD20, CD38, CD52, CTLA-4 …) Anti-intégrines (a4b7 …) Perturbations des processus physiologiques par blocage de voies de signalisation, ex : Anti-HER2 Anti-EGFR Anti-VEGF

56 Effets indésirables spécifiques
Cetuximab = anti EGFR Éruptions acnéiformes paroxystiques

57 Effets indésirables spécifiques
Bevacizumab = anti-VEGF HTA parfois sévère (grades 3-4), fréquente (30%) Mécanisme le plus probable : diminution de la production de NO dans les artérioles et les vaisseaux de résistance (VEGF  uprégulation de la NO synthase) Hémorragies et thromboses Épistaxis (surtout), hémoptysies, hématémèse, accidents thrombo-emboliques (AVC, AIT, IDM…) Mécanisme : rôle probable du VEGF sur la coagulation + rôle dans le maintien de l’intégrité vasculaire, diminution du NO et de PGI2 avec anti-VEGF pourrait en partie expliquer les accidents thromboemboliques Trastuzumab = anti-HER2 Cardiomyopathies parfois sévères avec réduction importante de la FEVG Risque accru quand associé aux anthracyclines Mécanisme probable : blocage des récepteurs HER2 fortement exprimés au niveau du myocarde

58 Effets indésirables spécifiques
anti-TNFa Lupus induit (infliximab >> adalimumab # etanercept) Rarement manifestations cliniques, cutanées quand présentes Régression à l’arrêt du ttt Maini R., Lancet 1999

59 Conclusion Avancée thérapeutique majeure
Les anticorps monoclonaux sont devenus les médicaments qui ont le plus fort taux de développement pour de nouvelles applications thérapeutiques Utilisation dans un nombre croissant de pathologies : oncologie, maladies chroniques inflammatoires, dermatologie, cardiologie, rhumatologie, transplantation… Nécessité de préciser : Les schéma thérapeutiques (doses, fréquence d’administration, durée de traitement, traitements concomitants) La relation coût-efficacité Pour approfondir : Hors série Médecine/Science décembre 2009 Alain Beck, Jean-Luc Teillaud, Hervé Watier, ISBN :