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Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites Pr Pierre Miossec Unité dImmunologie Clinique.

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1 Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites Pr Pierre Miossec Unité dImmunologie Clinique Hôpital Edouard Herriot Lyon

2 Réaction inflammatoire Extension: Extension: - Locale - Systémique Cinétique: Cinétique: - Aiguë - Sub- aigüe - Chronique

3 Réaction inflammatoire Aiguë systémique: Aiguë systémique: Choc infectieux Aiguë localisée Aiguë localisée Abcès, péricardite Chronique systémique Chronique systémique Maladies inflammatoires (vascularites) Chronique localisée Chronique localisée Réaction à corps étranger, fibrose interstitielle

4 Réaction inflammatoire Cellules et leurs fonctions: Cellules et leurs fonctions: - Polynucléaires - Monocytes, cellules dendritiques - Lymphocytes T et B - Cellules résidentes fibroblastiques Facteurs solubles: Facteurs solubles: - Cytokines - Complément - Autres protéines de linflammation (CRP) - Anticorps

5 Réaction inflammatoire: Conséquences Contrôle Contrôle Débordement Débordement Chronicité Chronicité Cicatrisation Cicatrisation Fibrose Fibrose

6 VS ou CRP ? VS VS Simplicité, faible coût Mécanismes complexes, Interactions entre nombreux facteurs Sensibilité à lanémie CRP CRP Mesure automatisable (néphélémétrie laser) Un seul facteur Corrélations correctes, mais non parfaites Corrélations correctes, mais non parfaites Difficulté à dissocier une cause infectieuse dans un contexte inflammatoire (lupus) Difficulté à dissocier une cause infectieuse dans un contexte inflammatoire (lupus)

7 Inflammation non spécifique et étiologie: lexemple du liquide synovial GB < 2.000Liquide mécanique GB < 2.000Liquide mécanique ArthroseExamen, Rx Arthrite chronique (BK)Biopsie/culture GB = Liquide inflammatoire GB = Liquide inflammatoire Arthrite type PRCliniqueGénéral/local Arthrite septiqueCulture GB = Liquide purulent GB = Liquide purulent Arthrite septiqueCultureATB/ lavage Arthrite microcristallineExamenRien/AINS

8 Réaction inflammatoire + - Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire Cinétique de la réaction inflammatoire

9 Réaction inflammatoire + - Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire Cinétique de la réaction inflammatoire

10 Effets du TNF et de lIL-1 sur les manifestations systémiques

11 Effets du TNF et de lIL-1 sur les manifestations locales

12 Equilibre des cytokines et immunité TH 1TH 2 IL 2IL 4IL 10IL 5 IFN INHIBITION IL 13 Immunité cellulaire Activation de cytotoxicité Activation des monocytes Induction des cytokines proinflammatoires Immunité humorale (IgE, IgG) Activation des éosinophiles Déactivation des monocytes Induction des cytokines anti-inflammatoires IL 17

13 Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes Monocytes Cellulesmésenchymateuses T cells IL-17 IFN- IFN- IL-1 TNF- TNF- IL-12 Destruction CytokinesEnzymes IL-15 IL-18 APC IL-23

14 Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes Monocytes Lymphocytes B Cellules présentatrices dantigène Cellules mésenchymateuses Lymphocytes T IL-17 IFN- IFN- IL-1 TNF- TNF- IL-12 Destruction CytokinesEnzymes IL-15 IL-18 IL-23

15 Monocytes C mésenchymateuses Lymphocytes Th1 pathogènes Lymphocytes Th2 protecteurs IL-17 IFN- IFN- IL-1 TNF- TNF- IL-1-Ra IL-10 IL-4 Récepteurssolubles Destruction Réparation TGF- TGF- Interactions cellulaires et régulation IL-12 IL-18 IL-23

16 Cytokines T et maladies TH 1TH 2 IL 2 IL 4IL 10IL 5 IFN Arthrite de Lyme Tuberculose Lèpre Polyarthrite rhumatoïde Sclérose en plaques Crohn Psoriasis Endocrinopathies auto-immunes Maladies allergiques Asthme Sclérodermie Lupus Infection VIH Grossesse INHIBITION IL 13 IL 17

17 Traitement par cytokines et anti-cytokines _ Spécifiques Ac monoclonaux: TNF (Remicade, Humira) PR et maladie de Crohn IL-6 récepteur (MRA)PR Récepteurs solubles: TNF p75 (Enbrel) PR Antagonistes: IL 1Ra (Kineret)PR _ Non - spécifiques Cytokines anti - inflammatoires: IFN Sclérose en plaques Cytokines proinflammatoires: IFN Déficits immunitaires, fibrose Cytokines anti-tumorales:IL 2, IFN Mélanome, rein Cytokines anti-virales:IFN Hépatites virales Facteurs de croissance hématopoïétiques: G- CSFGreffes de cellules souches EPOAnémie

18 Modulation de laction du TNF Effets biologiques / TNF R TNF p55 Cible Anticorps anti-TNF R p55 soluble R p75 soluble R TNF p75 Remicade Humira Enbrel LT

19 Modulation de laction de lIL-1 AcP Protéine Accessoire IL-1 IL-1RA Type I IL-1R Type II IL-1R Type I IL-1R soluble Type II IL-1R soluble Type II IL-1R soluble Activation gènique Anakinra Kineret IL-1

20 Indications des inhibiteurs du TNF Polyarthrite rhumatoïde: Remicade: active, réfractaire au Méthotrexate 3 mg/kg perfusion, S0, S2, S6, (S8)n Humira: active, réfractaire au Méthotrexate 40 mg/ 2 semaines, s/c Enbrel: active 25 mg/ 2 fois par semaine, s/c Maladie de Crohn:réfractaire, avec fistules Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6 Spondylarthrites, rhumatisme psoriasique, psoriasis Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6 Enbrel: 25 mg/ 2 fois par semaine, s/c

21 Inhibiteurs du TNF et infections Ladministration dinhibiteurs du TNF réduit la réponse anti- inflammatoire systémique et locale. Elle agit sur la production des facteurs de croissance hématopoïétiques et la mobilisation cellulaire (DC). Le TNF a un rôle central mais complexe, au cours des infections en particulier à germes intra-cellulaires (mycobactéries) ou opportunistes. Juin 01: 202 décès sous Remicade/ ; 50 % liés aux infections Tuberculose: surtout réactivation de formes latentes Importance de la prévention: IDR, RP, ATB (AFSSAPS)

22 Deux expressions dinteractions cellulaires au cours de la PR nodules lymphoïdes de la synoviale Granulomes pulmonaires

23 Réactions dhypersensibilité Classification de Gell et Coombs en 4 types Classification de Gell et Coombs en 4 types I: HS immédiate due aux Ac IgE Allergies, asthme I: HS immédiate due aux Ac IgE Allergies, asthme II: HS due aux Ac IgG et IgM II: HS due aux Ac IgG et IgM Vascularites à ANCA III: HS due aux complexes immuns III: HS due aux complexes immunsCryoglobulines IV: HS retardée IV: HS retardéeSarcoïdose

24 Cryoglobulines Type Imonoclonale Type Imonoclonale IgM >IgG avec parfois activité pathogène Lymphopathies souvent malignes Type IImixte monoclonale IgG > IgM à activité Facteur Rhumatoïde Type IImixte monoclonale IgG > IgM à activité Facteur Rhumatoïde Type III mixte polyclonale Type III mixte polyclonale IgG à activité Facteur Rhumatoïde IgG à activité Facteur Rhumatoïde Cryoglobulinémies mixtes: Cryoglobulinémies mixtes: Hépatite C Connectivites

25 Facteurs rhumatoïdes IgG IgG RF IgM RF Fc Fab

26 c CELLULE T CELLULE B PLASMOCYTE Cytokines T CELLULE T CYTOKINES CELLULES STROMALES ANTIGÈNE IgM IgG CD40 Ligand CD40 Récepteur T CMH Classe I I CD4 CTLA-4 CD28 CD80 / CD86 Activation de la transcription du gène Activation de la commutation isotypique IgG

27 Application aux maladies auto-immunes Application aux maladies auto-immunes Lymphocytes T et B et leurs récepteurs Lymphocytes T et B et leurs récepteurs Sélection clonale restreinte: auto-réactivité ImmunosuppressionAnti-CD20 Maturation thymique des lymphocytes T Maturation thymique des lymphocytes T Défaut de sélection; défaut dapoptose Immunosuppression Interactions entre lymphocytes T et B et production danticorps Interactions entre lymphocytes T et B et production danticorps Rôle pathogène des autoanticorps Anomalies de régulation Immunosuppression, Immunosuppression, Ig IV CTLA4-Ig


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