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PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES LAL à lhôpital Aziza Othmana Tunis B.MEDDEB.

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1 PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES LAL à lhôpital Aziza Othmana Tunis B.MEDDEB

2 Thèse H. RThèse Y.AEORTC Nombre de patients Années détude ProtocoleEORTC 58881(RS) EORTC Sans MRD EORTC Taux de RC83.3%87%97.8% Taux de décès6%8% 0.9% Taux de rechute (à 36 mois) -46%21.2 (à 5 ans) SG (à 36 mois)50%55.4%- SSE40%45.94%70.9% (5 ans) SSR40%49.79%- - HISTORIQUE

3 ADAPTATION DE LEORTC EORTC avec ajustements thérapeutiques EORTC avec ajustements thérapeutiques - Etude de la clairance blastique à J7 et J15/J19 - Etude MRD à J35 par CF en triple marquage avec un seuil de positivité à R.faible : MJ7 < 5% MRD J35 (-) R.faible : MJ7 < 5% MRD J35 (-) R.M1 : MJ7 < 25% MRD J35 (-) R.M1 : MJ7 < 25% MRD J35 (-) MJ15 < 25 % MJ15 < 25 % RM2 : MJ7 25% MRD J35 (-) RM2 : MJ7 25% MRD J35 (-) MJ15 < 25 % MJ15 < 25 % VHR : les autres en dehors des indications dallo VHR : les autres en dehors des indications dallo

4 ProtocoleNombre des patients AgeAge < 10 ans Notre série629 (2-20 ans)55% BFM ( )82% NOPHO ALL % EORTC 58831, % EORTC % 1 ère étude multicentrique en Tunisie % PROFIL CLINIQUE ET BIOLOGIQUE - Age moyen : 9 ans. - 55% un age < 10 ans vs 80 % littérature - Sex-ratio = Lage et le sexe: 62 patients (2-20 ans )

5 2- La leucocytose initiale Taux médian des GB : /mm 3 ( /mm 3 ) BFM 90 : /mm 3 Saint Jude XIII B : /mm 3 GB > /mm 3 dans 31 % des cas 3- Syndrome tumoral Type de Sd tumoral ADP périphériques SMGHMGAtteinte testiculaire Élargissement médiastinal Atteinte méningée Nombre (%) 41(66%)35 (56.5) 25 (40) 1 (2) 5 (8) 0

6 Nombre de patients LAL BLAL T Notre série6246 (74%)16 (26%) EORTC (84%)29 (16%) SJCRH XIII B (82.4%)43 (17.6%) BFM (86.3%)284 (13.5%) AIEOP-ALL (87.8%)110 (12.2%) 4- Immunophénotypage - Prédominance des B > T 74% vs 26% % T vs littérature 12 à 17 % T (Age moyen + élevé) - 69 % LALT GB > /mm 3

7 Notre sérieBFM 90UKALL XI LAL CD 10(-)21%4.9%- LAL pré pré B39%64.4%13% LAL pré B14%17%79% LAL CD10(-) : 21% vs 4% BFM Fréquence des différents stades de maturation des LAL B 4- Immunophénotypage

8 Notre série EORTC BFM 90PuiPOG SJCRH XIIIB UKALL XI Stjude Normal52%31%-22%--28% t (9,22)3%2%2.3%3%1%3%1%4% t (4,11)2%1%2.9%-0.1%3%0.7%- Hyperploidie13%19%25%--- Notre série : 52% de caryotypes normaux Littérature : 22 à 31% Pas détude en FISH 5- Caryotypes médullaires : cytogénétique conventionnelle

9 Notre population se caractérise : - âge médian + élevé - Plus de formes T - Plus de formes GB /mm 3 - Plus de formes CD 10(-) PROFIL DES PATIENTS

10 1- La rémission complète Notre série EORTC BFM 90NOPHO 92 St Jude XIIB AIEOP 91 RC89%96.2%98.3%> 95%98%96.5% Echec5%1.3%0.7%-0.8%- Décès6%0.4%1%-1.2%1.4% 89 % RC taux de RC < à la littérature : plus de décès et plus des formes réfractaires. Le taux décès au cours de linduction reste encore élevé malgré une amélioration de la prise en charge des chocs septiques et des problèmes hémorragiques et infectieux. RESULTATS THERAPEUTIQUES

11 Notre Série CCG8388 CCG COG M M24% M396% * Zero patient M1 vs 52 à 61 % dans les groupes qui démarrent la chimiothérapie à J1 * 96 % patients M3 Moelle de J7 : - NF : 13 patients ( 21 %) - 2 Down syndrome ( RM1) - 1 Taux de GB élevé à j LALT ( RM2 systématique ) 2- Étude de la clairance blastique 2-1/ Blastose médullaire de J7 (49 malades) 79 %

12 2-2- Etude du F.S de J8 corticorésistance Notre série24 (40%) BFM (9.5%) EORTC (11.8%) 40 % Corticoresistance FS < 1000/mm3 (n= 37)FS 1000/mm3 (n=25) LAL B (n=46)70%30% LAL T (n=16)31%69% - 69 % corticoresistance T > 56 % T littérature - 30 % corticoresistance B > 5 % B ( BFM 90)

13 2-3- Blastose médullaire de J15/J19 Notre série Saint Jude BFM 90 CCG83-88COG M1 M1092,4% 45,4% 45,4% 90 % 90 % 62 % M2 44 % 44 % 7 % 7 % 17 % M2 + M3 7,6%54,6% M3 M3 56 % 56 % 3 % 3 %21% Zero M1 vs 45 % BFM vs 90 % dans les protocoles J1 et 56% M3 Malgré MTX 5g/m²à J8 pour tous les patients 56 % M3

14 2-4- MRD J35 Notre série (CF)EORTC58881 BFM 95 COGNOPH92 MRD %11%12,79% MRD MRD % MRD < % MRD ,9%47% MRD faite chez 73 % de patients ( 45/55 RC) 31 % MRD (CF) Littérature MRD en PCR - 11 à 12 % MRD à 47 % MRD Validation méthode par CF +++ Détermination du seuil de positivité décisionnel

15 BRAS DE TT CHOISI EN FONCTION DE LA CLAIRANCE BLASTIQUE Groupe de risque RM1RM2VHR critères de lEORTC seuls. 49% (n =29)14% (n=9)39% (n=24) critères de lEORTC,+ PS J7 * et PS J19 *. 3% (n =2) Down sd 28% (n=16)69% (n=40) adaptation M J7 et M J19 Intensification thérapeutique = VHR 70 % de patients VHR + RM2 : 100 % - Après - Si pas dadaptation RM1 : 50 % de patients

16 ANALYSE DE LA SURVIE SSR : 74% à 24mois 58% à 36 mois Plateau de SSR à 58% à partir du 35ème mois. SSR SSE : 66% à 24 mois 52% à 36 mois 5 décès toxiques post induction SSE

17 ETUDE DE LA SURVIE SELON LAGE SSE selon lâge SSE 10 ans : 42 % EORTC : 58,2% SSE < 10 ans : 53 % Mais > à 2 ans p = 0.01

18 SSR : 67% GB < /mm 3 p = ns 30 % GB /mm 3. SSR SSE : 64% GB < /mm 3 p = % GB /mm 3 SSE Impact péjoratif de la leucocytose sur la SSR et SSE avec + de significativité pour la SSE (3 décès en post induction dans les formes avec GB /mm 3 ) ETUDE DE LA SURVIE SELON LA LEUCOCYTOSE

19 Notre sérieUKALL XIAIEOP 91 GB < /mm64%65%73.5% GB50 000/mm21%54%65.5% SSE proche de celles de la littérature dans les formes GB< /mm 3 SSE trés en deça de celles de la littérature dans les formes GB> /mm 3

20 SSR 36 M : 65% LAL B 39% LAL T. p = 0.16 SSR. SSE SSE à 36 M : 61% LAL B 30% LAL T. p : Le phénotype de la LAL influence aussi bien la SSR que la SSE. Mais statistiquement + la SSE. Il y a plus dévènements dans les T que les B ( 3 décès LALT). ETUDE DE LA SURVIE SELON LIMMUNOPHENOTYPAGE

21 Notre sérieEORTC AIEOP 91UKALL XI LAL B61% (36m)72%74.9%65% LAL T30% (36 m)64.4%40.4%51% ETUDE DE LA SURVIE SELON LIMMUNOPHENOTYPAGE SSE proche de celles de la littérature dans les LALB SSE très en deça de celles de la littérature dans les LALT

22 SSR SSR : 36 m : 78 % RM2 48 % VHR p = NS SSE SSE : 36 m : 78 % RM2 40 % VHR p = 0.07 Meilleure survie dans le bras RM2 Écart plus important dans les SSE: tous les décès post induction dans le bras VHR ETUDE DE LA SURVIE SELON LE BRAS DE TT

23 COMMENTAIRES Age nfluencent GB i nfluencent SSR, SSE +++ T Clairance blastique : Clairance blastique : - FS à J8, ninfluencent pas la SSR - M2 ou M3 à J7 et à J15/J19.. Absence de bons répondeurs à la CT pas de possibilité de comparaison Zero M1 à J7 alors que 60% des patients sont corticosensibles à J8. Lépuration blastique étudiée sur le seul frottis sanguin est Lépuration blastique étudiée sur le seul frottis sanguin est donc faussement rassurante.

24 COMMENTAIRES - M J15/J19 ainsi que la MRD J15/J19 sont peu contributives : - M J15/J19 ainsi que la MRD J15/J19 sont peu contributives :. Problème dinterprétation de moelles pauvres blastiques (M2 : 44%et M3 : 56%). blastiques (M2 : 44%et M3 : 56%). - MRD J35 : - MRD J35 : Au seuil de positivité de 10-2, Si MRD à J : SSR 42% Si MRD à J35 < 10-2 : SSR 65% p NS Pas de conclusion concernant la MRD : léchantillon dans les 2 groupes est trop différent (12 MRD + et 31 MRD-) les 2 groupes est trop différent (12 MRD + et 31 MRD-)

25 A 36 mois la SG : 76%. Un plateau de survie est obtenu à partir de 18 mois. Survie globale Parmi les 16 rechutes, 6 patients sont vivants en RC2 ( 5 après CT 1 après allo)

26 ETUDE DES RECHUTES St JudeEORTC Notre série médullaire65.5%12%62.5% CNS isolé14%-12.5% CNS+ médullaire 2%-19% Testiculaire3%-- Autres15.5%16%8%. Taux de rechutes : 29 % (nb : 16) Délai : 16 m (8-38 m)

27 Notre série Thèse H. R Thèse Y.A EORTC Taux de RC 89%83.3%87%97.8% Taux de décès 6%8%0.9% Taux de rechute (à 36m) 29%46% 21.2 (à 5 ans) SG76% 49%(à32 m) 55.4% SSE52%45.94% 70.9% (5 ans) SSR58%40%49.79% EVOLUTION DE NOS RESULTATS

28 AMELIORATION DES RESULTATS MAIS MAIS TOUJOURS INFERIEURS A CEUX DE LA LITTERATURE

29 NON RESPECT DES INDICATIONS DE LALLOGREFFE EN RC 1 23 patients (42 % des patients ) 23 patients (42 % des patients ) 18 non greffés 5 greffés ( 9 % des patients) 18 non greffés 5 greffés ( 9 % des patients) 14 pas de donneur HLA - 4 DC (2GVH, 2 Rechutes) - 10 rechutes - 1 vivant RC - 10 rechutes - 1 vivant RC - 1DC - 1DC - 7 vivants RC - 7 vivants RC

30 SSR et SSE en fonction de lindication ou non à lallogreffe Groupe de patientsSGSSESSR Indication dallogreffe (23 patients) 65%25%32% Non indication dallogreffe (28 patients) - RM2 : 13 - VHR : Down Sd 93% 100% - SSR 3 ans de lallogreffe : 45 à 84 %

31 NOS LALB CLASSEES RS SELON NCI SONT-ELLES DAUSSI BON PRONOSTIC?

32 SSR des LAL B en fonction de la classification NCI. Sur les critères du NCI (B < 10ans GB < /mm 3 )et de façon rétrospective nous avons classé nos LAL B en RS et HR. 23 RS SSR : 70 % 17 H R SSR : 56 % p= RS : SSR : 30 % 18 HR : SSR : 50,2 % 29 malades 40 malades p = 0.51 Lintensification thérapeutique en fonction de la clairance blastique améliore la SSR surtout dans le bras RS

33 SSR DANS LES LALB RS ET HR SELON LES SERIES Notre sérieBFM 90AIEOP 91 RS70%87.4%79.9% HR56%66.3%61.5% Après ajustement sur la clairance blastique Il ny a pas de grandes différences par rapport aux résultats de la littérature en terme de SSR.

34 CONCLUSION Profil particulier de nos patients : + T,+ CD de formes hyperleucocytaires Profil particulier de nos patients : + T,+ CD de formes hyperleucocytaires Mauvaise épuration blastique : FS J8 seul insuffisant pour lévaluation Mauvaise épuration blastique : FS J8 seul insuffisant pour lévaluation Malgré MTX J8 MRD10 -2 J % des cas Malgré MTX J8 MRD10 -2 J % des cas Choix : Choix : 1- Continuer à - Évaluer lépuration blastique sur M J7 - Intensifier sur laspect de M J7 et J19 Cependant lintensification thérapeutique = + de décès toxiques Cependant lintensification thérapeutique = + de décès toxiques post induction post induction 2- Instituer des protocoles multidrogues à partir du J1 Essayer de respecter les indications dallogreffe ( voire sur fichier international ) Essayer de respecter les indications dallogreffe ( voire sur fichier international )


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