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Résultats thérapeutiques des leucémies aigues lymphoblastiques de lenfant traités selon le protocole Saint –Jude XV Achour B, Ben sayed N, Regaieg H, Zahra.

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1 Résultats thérapeutiques des leucémies aigues lymphoblastiques de lenfant traités selon le protocole Saint –Jude XV Achour B, Ben sayed N, Regaieg H, Zahra K, Zaier M, Ben Youssef Y, Khélif A Service dhématologie clinique Hôpital Farhat Hached Sousse

2 INTRODUCTION Les LAL de lenfant sont des Bon Pronostic ( taux de guérison 80% à 5ans) ceci grâce à: -Meilleure définition biologique de la maladie -Stratification en groupes de risques -Intensification des protocoles thérapeutiques -Prophylaxie méningée -Allogreffe (LAL haut risque)

3 But Protocole nouvellement instauré dans le service (protocole Saint –Jude XV) Réduire le risque de rechutes méningées (leucocyte> /mm3, t(9,22), LALT hyperleucocytaires(>50000/mm3)) Meilleur prophylaxie méningée Améliorer la survie/ survie sans événement Améliorer la qualité de vie des patients

4 But SJ CRHBFM 95UKALL 97/99 rechute méningé2.7%+/-0.84%+/- 0.43%+/- 0.6 Ching-Hon Pui et al : Lancet Oncol 2008; 9: 257–68

5 Description du protocole Stratification en groupe de risque - 3 groupes de risque : Risque faible (LR) LAL B 1 1,16 Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

6 Description du protocole Stratification en groupe de risque Risque élevé ( HR) LAL avec t(9,22) LAL T 1> Age ou Age>10 GB > /mm3 Hypodiploïdie MLL-AF4/ autre MLL Risque standard (RS) Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

7 Description du protocole Statut à la fin de linduction : Une MRD 1% à J19 de linduction ou une MRD entre 0.1% to 0.99% en post induction est classée comme risque standard Une MRD 1% en post induction est classée comme haut risque

8 INDUCTION Dose/JEORTC RM1 RM2EORTC VHRSJ CRH Prednisone ou dexaméthasone 60 mg/m2 ou 6 mg/m2 (1- 28) Dexa 40mg/m2 (5-32) Vincristine1.5 mg/m2 (8,15,22,29) 1.5 mg/m2 (5,12,19,26) Daunorubicine40 mg/m2 (8,15,22,29) 25 mg/m2 (5,12) Pl triple+ (1,9,22) + (19, 8*,26*) L-asparaginase10000UI/m2 (12,15,18,22,25,29,32,35) 10000UI/m2 (6,8,10,12,14,19*,21*,23*) Méthotrexate5g/m2 (8*)5g/m2 (8)1g/m2 (1) Cyclophosphamide1g/m2 (9*)1g/m2 (9)1g/m2 (26) Cytarabine75mg/m2 (27-30, 34-37) Mercaptopurine60 mg/m2 (26-39) Pl cytarabine+(1) Description du protocole * Dose supplémentaire pour le groupe RS et HR

9 Consolidation IbIB Dose/JEORTC RM1 RM2EORTC VHRSJ CRH dexaméthasone20 mg/m2 (36-40, 50-54) Vincristine1.5 mg/m2 (36, 41) Daunorubicine50 mg/m2 (54) Pl triple+ (38,52)+(37, 51) L-asparaginase5000UI/m2 (38, 41, 45, 48, 52, 55,57, 59, 62) 10000UI/m2 (41, 43, 45, 55,57, 59) Méthotrexate5g/m2 (8*)5g/m2 (36,50) Cyclophosphamide1g/m2 (36, 63)500mg/m2 (52,53) Cytarabine75mg/m2 (38 -41,45 -48,52 -55,59-62) 4g/m2 (40) Mercaptopurine60 mg/m2 (36-40)100 mg/m2 (36-40) 6-thioguanine100 mg/m2 (50, 54) vindésine4mg/m2 ((0) Description du protocole

10 VANDA Dose/JEORTC RM1 RM2EORTC VHRSJ CRH dexaméthasone20 mg/m2 (1-5) Pl triple+( 5) L-asparaginase10000UI/m2 (7, 9,11,13) Méthotrexate8mg/m2 (3,4) Cytarabine4g/m2 (1, 2) VP16150 mg/m2 (3,4, 5) Description du protocole

11 Intermédiaire CONSOLIDATION Dose /JEORTC RM1 RM2EORTC VHR SJ CRH Méthotrexate HD5g/m2*(8, 22, 36,51) 5g/m2*(8, 22, 36)2.5-5g/m2*(1, 15, 29, 43) Mercaptopurine25mg/m2 (1-56)100mg/m2 (1-42)50mg/m2 (1-56) PL triple+(9, 23, 37,52)+(9, 23, 37)+ *(1, 15, 29, 43) Description du protocole

12 IIA Dose/SEMEORTC RM1 RM2SJ CRH dexaméthasone6mg/m2 (1-22) Vincristine1.5mg/m2 (8, 15, 22 29) Adriamycine30 mg/m2 (8, 15, 22 29) L-asparaginase10000 UI/m2 (8, 15, 22 29) IIB Dose/SEMEORTC RM1 RM2SJ CRH Cytarabine75mg/m2 (38-41, ) 6-thioguanine60 mg/m2 (36-49) PL+(36) Cyclophosphamide1 g/m2 (36) Description du protocole

13 Bloc R1 Dose/SEMEORTC VHRSJ CRH dexaméthasone20 mg/m2 (1-5) Vincristine1.5mg/m2 (1, 6) Pl triple+(2) L-asparaginase25000 UI/m2(6) Méthotrexate5g/m2 (1) Cytarabine4g/m2 (5) Mercaptopurine100 mg/m2 (1-5) Bloc R2 Dose/SEMEORTC VHRSJ CRH dexaméthasone20 mg/m2 (1-5) VindésIne3mg/m2 (1) Pl triple+(2) L-asparaginase25000 UI/m2(6) Méthotrexate5g/m2 (1) Cyclophosphamide500mg/m2 (3,4) Daunorubicine50 mg/m2 (5) Description du protocole Bloc R3 Dose/SEMEORTC VHR SJ CRH dexaméthasone20 mg/m2 (1-5) VP16150mg/m2 (3,4,5) Pl triple+(5) L-asparaginase25000 UI/m2(6) Cytarabine4g/m2 (1,2)

14 Description du protocole Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med (26): 2730–2741

15 Mercaptopurine : 75 mg/m2 PO (7 J) LR; 50 mg/m2 * 16 Sem et 75 mg/m2 RS et VHR. Dexamethasone : 8 mg/m2 / J PO (5J) LR et 12 mg/m2 RS et VHR. Asparaginase : 10,000 U/m2/Sem (9 doses) LR et 25,000 units /m2/Sem (19 doses) RS et VHR. Vincristine : 1.5 mg/m2 IV Methotrexate : 40 mg/m2 Doxorubicin 30 mg/m2 IV High-dose cytarabine - 2 g/m2/12h (Réinduction 19 : 1,2) Cyclophosphamide : 300 mg/m2 (Réinduction 23) Cytarabine mg/m2 (Réinduction 23) PL triple : (LR Sem 7, 12, 17, 24, 28, 32, 36, 40, 44 et 48) (SR Sem 7, 12, 17, 24, 28, 32, 36, 40, 44 et 48) (HR Sem 3, 7, 12, 17,24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 56, 64, 72, 80, 88 et 96.) Description du protocole

16 Tous les patients reçoivent la même cure dinduction MRD >1% à J19 reçoivent 3 autres doses de L asparaginase (19, 21 et 23) Extra PL triple à J8 et J26 pour les patients HR avec risque de rechute méningée (atteinte du CNS, LAL T avec des leucocytes > 50×10 9/L, LAL B avec des leucocytes > 100 × 10 9/L, t(9;22)[BCR-ABL1], MLL rearrangement ou hypodiploidy < 45 chromosomes). Consolidation: (J43, J46) Early continuation / Reinduction therapy (120sem,146sem) comportant non seulement du MTX-P mais dautres drogues et PL Description du protocole

17 Prophylaxie méningée - 1PL+Arac à J1 - PL triple (faible risque – risque standard et haut risque 16-25) Allogreffe de moelle pour les patients haut risque dans un délai moyen de 4 mois Description du protocole

18 RESULTATS (1) Etude Rétrospective 26 cas Protocole Saint –Jude XV 1 an de traitement (avril 2010 et janvier 2012)

19 RESULTATS (2) Caractéristiques des malades (1) - Age : médian : 6 ans (10 mois- 15 ans) <1ans : 1 patient 1-10 ans : 22 patients > 10 ans : 3 patients - Sexe : ( 15M/11F) - Taux GB : médian : 42755/mm 3 ( /mm3) <10000/mm3 : 11 patients /mm3 : 8 patients 50000/mm3 : 7 patients

20 RESULTATS (3) Caractéristiques des malades (2) - Atteinte neuroméningée initiale : 3 patients - Immunophénotypage : 24 patients LAL B : 14 patients LAL T : 5 patients non concluant : 5 patients - Etude cytogénétique : Nl : 16 patients Pathologique : 8 patients (hyperploïdie : 5 cas, t (1 ; 9) :1 cas, t (6 ; 7) :1 cas et add 21(q22) : 1 cas). Echec de pousse : 2 patients

21 RESULTATS (4) Caractéristiques des malades (3) Groupes de risque -Faible risque dans 7 patients -Risque intermédiaire dans 8 patients -Haut risque dans 11 patients

22 RESULTATS (5) Induction Décès en induction 0 Echec : 2 patients (LAL B non hyperleucocytaire, LAL T hyperleucocytaire) Rattrappage : - 1 décès (choc septique) - 1 RC (pas de donneur HLA) Groupes de risquesFaible risqueRisque intermédiaireHaut risquetotal Cas7/77/810/1124/26

23 Toxicité de linduction Infection documenté : (septicémie à klebsiella p 2 cas, aspergillose pulmonaire probable 1 cas, pneumopathie 2 cas) Cytolyse hépatique transitoire : 8cas Toxicité de la L asparaginase : thrombophlébite du sinus longitudinal sup (1 cas) hémorragie méningée de faible abondance (1 cas) RESULTATS (6)

24 Echec post induction AgesexeGBRisque Infiltration du LCR immunocytogen TYPE 19 ansM48400HR absence LAL TNL médullaire +méningé 29 ansM99100HR absence LAL Tt(6;7) médullaire 39 ansM98800HR absence NCNL médullaire +méningé 45 ansM180700HR absence LAL TNL méningé 511 ansF34400RI absence LAL BNL médullaire Etude des rechutes AgesexeGBRisqueInfiltration du LCR immunocytogenéchec 117 moisM7700RIpositifLAL BNL20% blastes 214 ansF49000HRabsenceLAL TNL14% blastes RESULTATS (7)

25 Analyse des décès AgesexeGBRisqueLCRimmunocytogenSTATUTCAUSE 110 ansF6250RIabsenceNCNLRCMéningite purulente 29 ansM99100HRabsenceLAL Tt(6;7)Rechute médullaire En post opératoire dune appendicite a J1 daplasie. 39 ansM98800HRabsenceNCHyperdiploidie à 53 Rechute médullaire +méningé Varicelle a J27 daplasie 41 ansM10100HRabsenceLAL TNLRCChoc septique a J7 daplasie fébrile a la 7ème semaine de réinduction. 517 moisM7700RIpositifLAL BNLéchecChoc septique encours de rattrappage RESULTATS (8)

26 RESULTATS (9) Survie Globale 16 mois de 74% Survie sans événements 16 mois de 57%

27 Le protocole saint jude pour le traitement des LAL de lenfant date depuis plus de 4 décades : -Etude 10 ( ) : une stratification des malades, efficacité du méthotrexate forte dose et la faisabilité de la réduction de lirradiation cérébrale -Etude 11 ( ) : effet leucémogéne des épipodophyllotoxines. -Etude 12: ( ) : prouvée leffet bénéfique des thérapies basé sur leur effet pharmacocinétique -Etude 13 A ( ) : intensification précoce de la prophylaxie intrathécale permettant la réduction des patients irradiées, substitution de la prednisone par de la dexaméthasone -Etude 13 B ( ) : confirmation de lefficacité de lintensification intrathécale précoce -Etude 14 : définit les doses optimales de MTX pour les différents groupes de risques DISCUSSION(1)

28 DISCUSSION(2) Etude 15 ( ) : - lirradiation cérébrale na pas de bénéfice p/p à la prophylaxie méningée - Continuation therapy : *Réduction de dose de purinéthol réduit le risque de LA chimioinduite. *Les bolus de vincristine et corticoïdes au cours du traitement dentretien améliorent la survie sans maladie Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

29 DISCUSSION(3) Etude 15 ( ) : - Continuation therapy : *Réduction des doses danthracyclines afin de réduire la cardiotoxicité *Prophylaxie intrathécale : PL triple est plus efficace que les PL avec MTX uniquement dans la prévention des rechutes méningées Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

30 Fréquence des rechutes méningées selon les différentes séries tunisiennes Notre sérieEORTCBFM 83 Année détude Nombre de patient Rechute méningée3 patients12%13.7 Rechute5 patients46%48.6 OS74%(16mois)64.4(2 ans)37% (5 ans) SSE57%(16mois)62.39(2 ans)37% (5 ans) AuteurAchour B 2013Abdennabi Y 2006Kamoun F 2004 DISCUSSION (4)

31 ETUDEXIII AXIII BXIVXV RT22%12%0% Risque de rechute méningé isolé 1.2%1.7%4%2.7% EFS77.6%80.8%79.2%85.6% DISCUSSION(5) Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med (26): 2730–2741 Fréquence des risques de rechutes méningées selon les différentes versions du protocole saint jude

32 DISCUSSION (6) Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med (26): 2730–2741Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

33 Ching-Hon Pui et al : Blood : DISCUSSION (7)

34 Conclusion Nos résultats sont préliminaires: -un plus long recul, un effectif de malades plus important seraient nécessaires -une étude de la MRD pour mieux apprécier la réponse thérapeutique (technique non disponible à Sousse ) -ladjonction dinhibiteurs de tyrosine kinase en présence de chromosome Philadelphie -lallogreffe de moelle osseuse en RC1 pour les patients à haut risque -Suivie très rapproché (collaboration dautre équipe)

35 MERCI POUR VOTRE ATTENTION


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