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Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre 2003 Génopole Institut Pasteur Bioinformatique - Bilan 2003 Ivan Moszer Génopole.

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1 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre 2003 Génopole Institut Pasteur Bioinformatique - Bilan 2003 Ivan Moszer Génopole Institut Pasteur Plate-forme Intégration et Analyse Génomiques

2 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Activités et missions âAnnotation de nouvelles séquences génomiques : développement doutils dannotation et de stratégies adaptées ; formation aux unités de recherche âMaintien de collections de données génomiques, identifiables par des annotations de grande qualité, sur un ensemble d'organismes sélectionnés : collaborations avec les unités compétentes, rôle de formation et de standardisation âDéveloppement logiciel de bases de données génomiques innovantes (structures de données, interfaces utilisateur) : génome (projet GenoList), transcriptome, et protéome (=> système intégré) âDéveloppement et application de méthodes d'analyse mathématiques et statistiques pour le décryptage des données génomiques : génomique comparée, études phylogénétiques, analyse des données d'expression, réseaux de régulation, etc. âEnseignement et formation

3 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Ligne directrice des activités Le pourquoi et le comment des bases de données génomiques â1. Concevoir et implémenter des structures de données ad hoc â2. Sassurer que celles-ci sont alimentées par des données de grande qualité â3. Concevoir et implémenter des interfaces utilisateur ad hoc ßCes bases de données agissent comme un point de rencontre entre données de qualité organisées selon des schémas adéquats, et outils dinterrogation et danalyse pertinents, accessibles depuis des interfaces utilisateur conçues en premier lieu pour répondre aux besoins des biologistes ßLaccès à de tels environnements logiciels intégrés doit aider à la découverte de connaissances, au travers dune exploration des données facilitée par des interactions homme-machine inspirées par les utilisateurs spécialistes, et des représentations visuelles judicieusement élaborées

4 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Outils dannotation (L. Frangeul et al.) âProgramme « CAAT-Box » : « Contig Assembly and Annotation Tool-Box » âCaractéristiques : – Suivi du shotgun et des assemblages successifs – Méthodes pour la finition – Annotation possible dès létape de finition – Annotations accessibles et modifiables via le Web – Modules dannotation (Blast, GeneMark, frameshifts, « primers », etc.) âApplications : – Annotation des génomes de Listeria monocytogenes et Listeria innocua – Annotation du génome de Photorhabdus luminescens – Annotation du génome de Streptococcus agalactiae – Annotation du génome de Candida albicans – Annotation du génome de Candida glabrata âParticipation au projet Geno*

5 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre CAAT-Box Motivations âPourquoi commencer à annoter un génome non terminé ? – Nombreuses séquences obtenues en peu de temps – Ces séquences sont souvent assemblées automatiquement, générant de grands contigs âQuelles sont les difficultés ? – Changement des séquences et des contigs après chaque assemblage – Doù une modification de la localisation/nomenclature/séquence des gènes déjà annotés Shotgun Annotation Finishing Time needed

6 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre CAAT-Box Les Individual Protein Files (IPF) Contig X ORFs 500 bases avant le codon stop 200 bases après le codon stop I.P.F. Individual Protein File

7 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre CAAT-Box Stratégie Assembly X IPF ORFs Contigs ¬ IPF ­ Assembly Y IPF Comments Results ORFs Contigs ¬ IPF Comments Results OR Si une modification se présente dans la séquence dune IPF, son numéro de version augmente et les commentaires et résultats sont transférés dans un champ spécial IPF Comments Results Lutilisateur travaille avec un groupe dIPF indépendamment de la progression de la finition

8 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface de CAAT-Box Utilitaires

9 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface de CAAT-Box Page IPF IPF_reader.cgi génère dynamiquement une page html en fonction : des champs du fichier IPF du niveau daccès utilisateur des fichiers IPF_results pour cette IPF des commentaires utilisateur sur cette IPF

10 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Intégration CAAT-Box/GenomeBrowser

11 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Bases de données annotées (C. Boursaux-Eude et al.) âObjectif : générer des annotations de grande qualité pour les génomes microbiens – Relier séquence et fonctions cellulaires – Exigences de qualité et de cohérence : Contrôle, correction, et validation des annotations existantes Création de nouvelles annotations (physiques et fonctionnelles) Vérification expérimentale des prédictions in silico (interprétations trop permissives, danger des seuils automatiques, manque dattributs « warning », manque de traçabilité, propagation des erreurs) Nomenclatures et vocabulaires contrôlés – Références croisées – Mises à jour régulières âApplications : – Mise à jour du génome de Bacillus subtilis (mai 2001) (coll. A. Danchin) – Mise à jour des génomes de Mycobacterium tuberculosis et Mycobacterium leprae (janvier 2002) (coll. S.T. Cole) – Mise à jour des génomes de Helicobacter pylori et J99 (coll. A. Labigne) – Projets pour plusieurs autres organismes microbiens (dont Staphylococcus aureus, Saccharomyces cerevisiae, etc.) âParticipation au projet HAMAP (SWISS-PROT)

12 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre SubtiList update (May 2001) â288 sequence corrections (systematic verifications and individual submissions) â520 references imported and linked to the relevant genes âUpdated genesNb of genes – Genomic sequence changed103 location updated (start and/or stop codons)67 substitutions3 internal compensated frameshift2 two genes merged into one single gene18 ( 9) three genes merged into one single gene3 ( 1) one gene split out into two genes3 ( 6) new genes added in the annotations5 genes deleted from the annotations2 – Genomic sequence unchanged85 location updated (start and/or stop codons)71 new genes added in the annotations8 genes deleted from the annotations6 – Gene name changed239 y not-y181 not-y not-y54 not-y y4 – Description updated~800

13 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Utilisation de Artemis

14 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre TubercuList updates âTubercuList R4 (July 2002) – 82 new CDS – 60 CDS lengths modified – 400 new gene names – Mycobacterial ortholog table (links to Leproma) – Transcriptomic section (techniques and conditions) – Proteomic section (links to databases) – Current list of Mycobacterial Intergenic Repetive Units (MIRU) – 1,000 targeted citations – most with medline links âTubercuList R5 (April 2003) – 10 CDS lengths modified – ~ 50 new gene names – 1,000 targeted citations – all with medline links (citations added directly to TubercuList using BiblioDB) – Updated transmembrane analysis (TMHMM) – More detailed functional classification – Updated partition analysis (MEME/MAST) of the proteome

15 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Partition analysis of M. tuberculosis

16 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Bases de données génomiques (S. Moreira et al.) âConception dun modèle de données générique « GenoList » et implémentation dune interface pour le biologiste âApplication de GenoList à plusieurs génomes bactériens : – B. subtilis, E. coli, M. tuberculosis/leprae, H. pylori, Mycoplasma pulmonis, Synechocystis/Anabaena, L. monocytogenes/innocua, S. aureus, etc. âExtension du modèle aux relations multi-organismes (gènes orthologues, opérons conservés, signaux communs, etc.), et de linterface aux outils de génomique comparée (analyse de souches multiples et dorganismes proches) âDéveloppement dextensions pour génomes eucaryotes (C. albicans, S. cerevisiae, participation au projet Anopheles gambiae) âRéécriture en Java (utilisation du serveur applicatif WebObjects)

17 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre GenoList : Ancienne version âGenoList est un ensemble de serveurs Web permettant : – La visualisation dinformations structurées concernant des génomes bactériens Annotations syntaxiques (physiques) Références bibliographiques Références croisées Classification fonctionnelle des gènes … – Lanalyse de génomes via des outils bioinformatiques BLAST / FASTA Recherche de motifs …

18 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Bases de données GenoList actuelles âBacillus subtilis 168: SubtiList (coll. A. Danchin - IP) âEscherichia coli K12: Colibri (coll. K. Rudd - Miami U.) âMycobacterium tuberculosis H37Rv: TubercuList (coll. S. Cole - IP) âHelicobacter pylori 26695/J99: PyloriGene (coll. A. Labigne - IP, P. Legrain - Hybrigenics) âMycoplasma pulmonis UAB CTIP: MypuList (coll. A. Blanchard, I. Chambaud - IP) âMycobacterium leprae TN: Leproma (coll. S. Cole - IP) âSynechocystis PCC6803/Anabaena PCC7120: CyanoList (coll. N. Tandeau de Marsac - IP) âListeria monocytogenes EGD-e/Listeria innocua CLIP 11262: ListiList (coll. P. Glaser, F. Kunst - IP) âStaphylococcus aureus N315/Mu50: AureoList (C. Boursaux-Eude - IP) âStreptococcus pneumoniae R6/Tigr4: StreptoPneumoList (C. Boursaux-Eude - IP) âCandida albicans SC5314: CandidaDB (coll. C. dEnfert - IP) âStreptococcus agalactiae NEM316: SagaList (coll. P. Glaser, F. Kunst - IP)

19 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre GenoList : une base de données « multi-génomes » microbiens âExtension du modèle « SubtiList » à dautres génomes bacteriens ou microbiens base de données et serveur Web « multi-génomes » âAméliorer le niveau de généricité du modèle de données âDéfinir une nomenclature cohérente (noms de gènes/id) et utiliser des vocabulaires contrôlés âAméliorer les annotations de base et intégrer des données expérimentales âTenir compte des spécificités de chaque organisme âÉtablir des relations évoluées entre les génomes (gènes orthologues, opérons conservés, signaux communs, etc.) âIntégration doutils pour les analyses différentielles de génomes âCréer des outils spécifiques pour la gestion et lanalyse des souches multiples et des organismes proches âIntégrer ces informations avec dautres collections de données (références croisées) âConserver une interface puissante et conviviale

20 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre GenoList Réplicon Organisme Objets génomiques Régulation Gènes Bibliographie Relations Méthodes Utilisateurs Modèle de données de GenoList (simplifié)

21 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoList : Liste de gènes

22 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre GenoList Modèle de données de GenoList Section Organisme Multi-organismes Taxonomie Réplicon Organisme Objets génomiques Régulation Gènes Bibliographie Relations Méthodes Utilisateurs

23 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoList : Sélection taxonomique dorganismes

24 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre GenoList Modèle de données de GenoList Section relations inter-organismes Réplicon Organisme Objets génomiques Régulation Gènes Bibliographie Relations Méthodes Utilisateurs Familles Relations symétriques et transitives COG, DiffTool, Usage du code Scan Relations non symétriques FindTarget BDBH (« BiDirectional Best Hit ») Relations symétriques BLAST contre banque externe

25 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre (1)Construction de fichiers de séquences protéiques propres à chaque organisme (protéomes) au format FASTA Génération et intégration de données DiffTool (2)Lancement du programme DiffTool (3)Production de deux fichiers :.cluster (composition des familles).legend (description des familles) (4)« Parsing » des fichiers de sortie issus de DiffTool (5)Intégration des données dans la base

26 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoList : Lancement de DiffTool Sélectionner les familles dont les protéines ont au moins 40% de similarité & 80% de chevauchement sont présentes dans au moins 3 génomes de référence nappartiennent pas aux génomes dexclusion

27 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoList : Familles de protéines DiffTool

28 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoList : Sélection de best hits

29 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Aspects techniques âUtilisation du langage de modélisation UML et du SGBD Sybase âDéveloppement à laide de WebObjects (Apple) : à la fois une plate- forme modulaire de développement orienté-objet pour des applications Java « trois-tiers », et un serveur dapplications performant et évolutif GenoList SubScript Sybase Architecture physique Architecture logique Serveur de bases de données Modèle de données Serveur applicatif Traitement logique des données Serveur Web Présentation des données Architecture physique Architecture logique Serveur de bases de données Modèle de données Serveur applicatif Traitement logique des données Serveur Web Présentation des données

30 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Bases de données transcriptomiques (S. Moreira et al.) âDéveloppement dans le cadre dun projet européen (« BACELL Network ») sur les réseaux de régulation chez B. subtilis âIntégration des conditions expérimentales, des résultats bruts et traités, et des analyses ultérieures âSchéma conforme aux recommandations MIAME/MGED âIntégration doutils danalyse statistique âObjectif générique pour une réutilisation dans un cadre plus large (P. falciparum, E. coli, S. agalactiae, etc.) âInterface Web développée en Java (utilisation du serveur applicatif WebObjects)

31 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Projet Escherichia coli Développement de GenoScript Contexte BACELL Network (Bacillus Cell Factory) Étude des réseaux de régulation globaux chez Bacillus subtilis Projet Plasmodium falciparum Projet Aspergillus fumigatus

32 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Experimental Hybridisation Analysis Login, Context, Protocols Overview Array Design Modèle conceptuel de données (simplifié)

33 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Contexte Définit les conditions techniques de réalisation de lexpérience Lame de verre / membrane Eucaryote / Procaryote … Champs spécifiques et énumérations Dépendent du contexte Croissance (champ spécifique) Bacillus subtilis : « preculture protocol » Plasmodium : « in vivo treatment » Type de marquage (énumération) Bacillus subtilis : « 33P dATP, 33P dCTP, 33P dGTP, 33P dTTP » Plasmodium : « Cy3, Cy5 » Section expérimentale

34 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Protocol V1 V2 Add Modify Delete New Protocol V1 Ponctual modification Modify Protocoles expérimentaux âGestion détaillée des protocoles expérimentaux et interface utilisateur intuitive et conviviale âToutes les modifications peuvent être enregistrées, soit temporairement, soit de façon permanente

35 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Page daccueil Accès restreint Requêtes principales Recherches étendues Entrée et modification dexpériences

36 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Exemple de requête Liste des gènes régulés significativement Résultat pour le gène sélectionné

37 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Versions et modifications de protocoles

38 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Démarche de lanalyse statistique â1. Connaître les méthodes (principes, domaines dapplication) â2. Connaître lexpérience et les données (en termes statistiques) â3. Connaître lobjectif (pourquoi une analyse statistique ?) âProblèmes : Outils souvent disponibles sous la forme dinterfaces absconses (ligne de commandes), ou denvironnements très élaborés mais compliqués à utiliser ßSolution : Concevoir une plate-forme logicielle qui guide lutilisateur au travers dinterfaces spécialisées conviviales vers les approches statistiques appropriées (outil daide à la décision) => interface commune et cohérente (i) à la visualisation graphique des données, (ii) aux méthodes ad hoc pour la transformation et la normalisation des données brutes, et (iii) aux tests statistiques pour lanalyse différentielle de lexpression génétique

39 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre duplicates 1.Variation biologique : intrinsèque + condition 2.Variation due à la technique 3.Variation due à l'erreur de la mesure Causes de cette variabilité L'analyse doit prendre en compte ce phénomène par un prétraitement des données et par un test statistique adapté Difficultés de lanalyse

40 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Étapes Prétraitement Analyse Différentielle 1. Détermination dun protocole danalyse 2. Implémentation des méthodes sous R + Évaluation des méthodes 3. Connecter l'environnement R à SubScript 4. Modification du modèle de Subscript 5. Développer l'interface de manière flexible, didactique, et documentée Objectif Réalisation du module statistique

41 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Rendre normales les données Étaler les données Stabiliser la variance Rendre les gènes comparables ( log, arcsin … ) Transformation Appréhender les données Visualisation des données Correction, Réduction et Filtrage Retirer le bruit non biologique Rendre comparable les supports Linéaire (moyenne, …) Non linéaire (Lowess, … ) Normalisation Prétraitement des données

42 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Tests paramétriques Test de Student, test de Welch et dérivés Tests non paramétriques Test de Wilcoxon Pour échantillons appariés (microarray) ou indépendants (macroarray) Tests statistiques Détermination des p-values distribution normale technique des permutations Détermination du seuil (région de rejet de H 0 ) Significativité Aides à l'interprétation + Information sur les gènes (nom, description, structure opéronique …) + Tri des gènes selon la p-value + Nombre de faux positifs attendus + Ratios Liste de gènes estimés régulés Contrôle du FWER Bonferroni, Holms … Contrôle du FDR Benjamini et Yekutieli … Estimation du taux de faux positifs Storey Procédure tests multiples Lanalyse différentielle (approches classiques)

43 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Système client/serveur : Rserve/JRclient (développé par Simon Urbanek, adapté et à l'utilisation de Java et à l'utilisation Web Client 2 Requête R Réponse R Objet Java Commande R REXP Type Attribut Objet java Exécution méthode d'analyse Client 1 SubScript application classes Java JRclient Java Rserve R Instance R Exécution méthode d'analyse Un client/Une session = 1 environnement R Variables restant internes à R Rapidité Facilité d'utilisation Avantages : Connectivité R/GenoScript

44 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Prétraitement - Overview

45 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Prétraitement - Background correction

46 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Prétraitement - Transformation results

47 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Prétraitement - Normalisation results

48 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Analyse différentielle - Choix du type danalyse

49 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Interface Web de GenoScript Analyse différentielle - Résultats de lanalyse

50 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Problématique phylogénétique (C. Dauga et al.) âDéveloppement de méthodologies phylogénétiques mettant en évidence les transferts de gènes entre espèces proches âÉtude de limpact des différents phénomènes évolutifs que peuvent subir les gènes (transfert, recombinaison, duplication, variations de vitesse dévolution et pression de sélection, etc.) sur la représentation phylogénétique (arbre, valeur dhomologie) et lévolution des génomes âGénome des procaryotes = – Gènes hérités verticalement – + Gènes acquis par transfert – + Gènes dupliqués ßPhylogénies conflictuelles : – pour les études de systématique – pour le suivi épidémiologique de souches bactériennes – pour décrire lévolution des génomes

51 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Identification phylogénétique des transferts âConfrontation visuelle des topologies

52 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Évaluation des tests phylogénétiques âQuatre tests évalués : – Incongruence (hétérogénéité des processus évolutifs ?) – Kishino-Hasegawa (topologie) – Shimodaira-Hasegawa (topologie) – Co-évolution (non-proportionnalité des longueurs de branche ?) âTests aussi performants pour détecter des transferts : – Entre des espèces de lignées différentes – Entre souches dune même espèce

53 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Sensibilité et spécificité âTest KH détecte 100% des gènes acquis par transferts âTest KH : pas de faux négatif âTest SH manque de sensibilité âTest SH : faux négatifs pour des transferts isolés de faible amplitude

54 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre SH + Transferts Choisir un bon référent Tests de co-évolution KH - Transferts KH + Test SH - Transfert probable / alpha < 10% Éliminer les longues branches > 90 Tests topologiques KH et SH Stratégie de détection de transferts

55 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre Cours - Formations âMise en place dune initiation à la bioinformatique pour le cours de Microbiologie Générale de lInstitut Pasteur âParticipation au cours dAnalyse des Génomes de lInstitut Pasteur (traitement informatique des données) âCo-organisation de latelier INSERM 135 (identification de bactéries non cultivables en clinique et dans l'environnement) âCours de formation permanente de Bioinformatique de lUniversité Paris 7 âCo-organisation du cours Unesco Microbial identification in clinical and environmental settings âCo-organisation dun European Training Workshop Molecular characterization of the human intestinal microbiota

56 Journées « Bioinformatique des Génopoles » - Lyon-Gerland, 22 octobre RemerciementsRemerciements CarolineBoursaux-Eude CatherineDauga PierreDehoux LionelFrangeul SandrineMoreira NicolasBeaume MagaliBrugnon J.-ChristopheCamus OlivierGarcia BenjaminGiletti SylvetteGrandino LaurenceHummel GaëlleLacourrège AlbaneLe Roch HocineMadoui AnneMarcel LaetitiaMarisa SandrineMativet HafedNedjari MelindaPryor EmmanuelQuevillon DavidSimon StewartCole LouisJones (PIIP) CatherineJorge (PIIP) IvoGomperts Boneca (PBMIP) Hildede Reuse (PBMIP) NicoleTandeau de Marsac (UCIP) BernardDujon (GMLIP) ChristophedEnfert (BPFIP) AntoineDanchin (GGBIP) PhilippeGlaser (GGB/GMPIP) FrankKunst (BM/GMPIP) FaridChetouani (GMPIP) Jean-YvesCoppée (PT2IP) ClaudineMédigue (GGBIP/AGC) AlainViari (ABIP6/ INRIA) DavidSherman (UB) BACELLNetwork (EU) KennRudd (Miami U.) AmosBairoch (SIB)


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