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Patrice Lopes Service de Gynécologie et Médecine de la Reproduction CHU de Nantes AFEM 27/11/2004 Que faut-il penser des grandes.

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1 Patrice Lopes Service de Gynécologie et Médecine de la Reproduction CHU de Nantes AFEM 27/11/2004 Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques.

2 1942 : introduction des traitements hormonaux de la ménopause Juin 68 : « Feminine forever » Robert A Wilson Années : de nombreuses publications ont souligné lintérêt du THS –Plausibilité Biologique : paramètres intermédiaires –Etudes épidémiologiques –Satisfaction des patientes INDICATIONS DU THM –Court terme : symptômes climatériques, troubles génito-urinaires –Long terme : prévention des maladies cardio-vasculaires, la maladie dalzheimer, lostéoporose, qualité de la peau, –à lensemble des femmes ménopausées Collaborative study doxford Risques de cancers du sein LE PASSE DU TRAITEMENT HORMONAL DE LA MENOPAUSE

3 Presse du 19/11/2004

4 WHI MWS THS et Risques CV, Qualité de vie, Alzheimer THS Et Risques de cancer du sein LE 11 SEPTEMBRE DU THS Pourquoi un tel effondrement pour le clinicien ?

5 Avant 1997 : Controverses : métaanalyses (Armstrong1988, Dupont et Page 1991,Steinberg 1991, Sillero-arénas 1992, Grady 1992, Colditz 1993, Steinberg 1994). Etude de Stanford Coldtiz 1995, La vecchia : Collaborative study dOxford : Les études prospectives randomisées analysent lintérêt du THS et publient les risques : RAS sur le sein –PEPI, (Postmenopausal Estrogen/progestin Intervention trial) –HERS I, (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow up) –HERS II, : –WHI (Women health Initiative) CEE+MPA –MWS (Million women study) –WHI CEE seuls –E3N (Etude épidémiologique de léducation nationale) Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ?

6 LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES -1/ Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? -2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ? -3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ? - 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère que les risques de cancer du sein sont augmentés ? Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques.

7 COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER Lancet 1997 Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? OUI pour la collaborative study doxford

8 NN/1000 AFN RH (95% IC) Cancers du sein HERS I HERS II Total THS ,2 5,3 5,9 Placebo ,5 4,9 4,7 1,38 (0,82-2,31) 1,08 (0,52-2,24) 1,27 (0,84-1,94) Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? Non Significatif pour la HERS study

9 femmes invitées femmes non hystérectomisées ont donné leur consentement randomisées 8506 dans le groupe E+P 8102 dans le groupe placebo Au 7/7/ suivies 296 Perdues de Vue 248 décédées Au 7/7/ suivies 245 Perdues de Vue 237 décédées 8506 incluses dans lanalyse8102 incluses dans lanalyse WHI

10 EvènementsNbre HR IC - Acc cardio-Vascu 286 1,29 1,02-1,63 - Cancer du Sein 290 1,261,00-1,59 - Acc Vascu Céréb 212 1,411,07-1,85 - Embolie Pulmonaire 101 2,131,39-3,25 - Cancer colo-rectal 112 0,630,43-0,92 - Cancer endométrial 47 0,83 0,47-1,47 - Fractures col fémoral 106 0,660,45-0,98 - Décès dautres causes 331 0,920,74-1,14 OUI pour la LA WHI 1 Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ?

11 Womens Health Initiative (1): Les risques Absolus Les Risques absolus sont pour AF + 7 Acc Cardio-Vasculaires (37 vs 30) + 8 Acc Vasculaire Cérébraux (29 vs 21) + 8 Acc Emboliques + 18 ATE : (34 vs 16) + 8 cancers du sein (38 vs 30) Moins 6 cancers coliques (10 vs 16) Moins 5 fractures du col fémoral (10 vs 15) Augmentation du risque absolu de 19 évènements graves pour AF (170 vs 151)

12 CANCERS DU SEIN ET THM : LES ETUDES WHI (1) Chlebowski RT, JAMA, 2003 ; 289 : CEE+MPA Placebo

13 Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362: femmes de ans (UK) recrutées de 1996 à 2001 Campagne de dépistage du cancer du sein NHSBSP (3 ans) Analyse des THM de la ménopause(50% dutilisatrices) cancer du sein invasif (m=2,6 ans) décès par cancer du sein (m=4,1 ans) THM vs pas de THM : - risques de cancer du sein : RR = 1,66 (1,58-1,75) - risques de décès par K : RR = 1,22 (1,00-1,48) Si THM arrêté : - risques de cancer du sein : RR = 1,01 (0,94-1,09) Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? Oui pour La MWS

14 Estrogènes seuls Estro-progestatifs < 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10 ans 25/ / / /31862 < 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10 ans Autres types THS 97/ / / / / / / /4739 Durée de TtCas/populationRR (IC 95%) O,81 (0,55-1,20 1,25 (1,10-1,41) 1,32 (1,20-1,46) 1,37 (1,22-1,54 1,45 (1,19-1,78) 1,74 (1,60-1,89) 2,17 (2,03-2,33) 2,31 (2,08-2,56) 1,63 (1,04-2,56) 1,34 (1,08-1,66) 1,42 (1,17-1,72) 1,93 (1,50-2,50) < 1 an 1-4 ans 5-9 ans 10 ans RR=1,30 RR=2,00 RR=1,44 Tibolone : RR = 1,45 (1,25-1,68) BREAST CANCER AND HORMONE REPLACEMENT THERAPY IN THE MILLION WOMEN STUDY Lancet 2003; 362: Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? OUI pour la MWS

15 Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? Quantification des Risques WHIMWS Différence absolue des risques annualisés 0,0008 (0, ,0018) 0,0012 (0,0010-0,0014) Différence relative des risques annualisés (IC à 95%) 1,24 (1,01-1,54) 2,00 (1,91-2,09) NNT/an Daprès M Buyse - Sein, hormones, et antihormones 2004 Les intervalles de confiance des RR ne se recouvrent pas. Ces informations ne sont pas compatibles : BIAIS ?

16 LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES -1/ Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? -2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ? -3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ? - 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère que les risques de cancer du sein sont augmentés ? Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques.

17 La WHI : histologie identique mais, stade et grade de moins bon pronostic. plus étendu 1.7cm ± 1.1 vs 1.5 cm ± 0.9 p=0.04. plus avancé en stade régional ou métastatique 25.4% vs 16.0 %. p= 0.04 (Chlebowski 2003) Pronostic des CANCERS DU SEIN diagnostiqués sous THS ? Avant la WHI : Meilleur pronostic : plus petits, mieux différentiés, RE+. (Colditz 1995, Willis 1996: étude prospective USA, 9 ans, 1469 décès par cancer du sein, dans une cohorte de femmes post-ménopausées: diminution significative de décès.)

18 LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES -1/ Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? -2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ? -3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ? - 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère la présence des risques de cancer du sein augmentés ? Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques.

19 Evènements WHI (E+P)WHI (E seuls) MCV AVC EP Cancer Sein Cancer Colon Fracture Col 1,29 (1,02-1,63) 1,41 (1,07-1,85) 2,13 (1,39-3,25) 1,26 (1,00-1,59) 0,63 (0,43-0,92) 0,66 (0,45-0,98 Décès 0,98 (0,82-1,18) 0,91 (0,75-1,12) 1,39 (1,10-1,77) 1,34 (0,87-2,06) 0,77 (0,59-1,01) 1,08 (0,75-1,55) 0,61 (0,41-0,91) 1,04 (0,88-1,22) Hulley SG, Grady D, Edito JAMA 2004 NON ( La WHI 2: CEE) Tous les THS augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls ? Moins 7 cancers du sein pour AF.

20 Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence des Progestatifs Estrogènes seulsEstro-progestatifs Schairer C (1999) Etude Prospective de Cohorte N= C : 2614 RR = 1.2 [ ]E + P = 1.4 [ ] Ross RK (2000) Etude Cas-témoin1637 cas 1897 T E = 1.06 [ ]E + P = 1.24 [ ] Porch IV (2002) Etude Prospective de Cohorte N = C = 411 E = 0.96 [ ]E + P = 1.37 [ ] Weiss LK (2002) Etude Cas-témoinN = 1953 C = 1870 E = 0.82 [ ]E + P = 1.27 [ ] Olsson HL (2003) Etude Prospective de Cohorte N = C = 556 E = 0.81 [ ]E + P = 2.33 [ ] Li CI (2003) Etude Cas-témoinN=1007 C = 975 E : Plus de 25 ans RR = 1,0 (0,7-1,4) E+P plus de 15 ans RR = 2,0 (1,2-3,3)

21 Total des THS : RR = 1,2 (IC 95% 1,1-1,4) –Estro-progestatifs RR = 1,3 (1,1-1,5) Progestatifs de synthèse : RR = 1,4 (1,2-1,7) Progestérone micronisée : –RR = 0,9 (0,7-1,2) – (55 cancers / AF) -Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence du type de Progestatifs : NON pour la P micronisée (E3N) Fournier A et al, Inter J Cancer

22 Magnusson C et coll, Int J Cancer 1999 CANCER DU SEIN ET ASSOCIATION ESTRO-PROGESTATIVE

23 -Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence des Schémas AuteursEtudeEffectifsRR THS séquentiel RR THS combiné Magnusson (1999) Etude Cas-témoinN = 3454 C = 3445 E+P S = 1.03 [ ] E+P CC = 1.19 [ ] Ross RK (2000) Etude Cas-témoin1637 cas 1897 T E+P S = 1.38 [ ] E+P CC = 1.09 [ ] Weiss LK (2002) Etude Cas-témoinN = 1953 C = 1870 E+P S = 0.98 [ ] E+P CC = 1.45 [ ] Olsson HL (2003) Etude Prospective de Cohorte N = C = 556 E+P S = 2.27 [ ] E+P CC = 2.33 [ ] MWS (2003) Etude Prospective de Cohorte (sous groupe plus de 5 ans de THS) Plus de 1 million C = 1166 E+P S = 2,12 (1,95-2,30) E+P CC = 2,40 (2,15-2,67)

24 Chlebowski RT, JAMA, 2003 ; 289 : Tt et durées 1an2 ans3ans4 ans5 ans6 ans CEE+MPA (6277) Placebo (6020) HR (95% IC) 0.48 (0,19-1,20) 0,65 (0,34-1,25) 0,96 (0,51-1,82) 1,45 (0,85-2,45) 1,61 (0,88- 2,94) 1,24 (0,75-2,05) Patientes nayant pas pris de Traitement hormonal antérieur -Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence de la durée de traitement

25 Année de SuiviWHI Femmes non prétraitées (n=12 297) WHI Femmes prétraitées (n=4 304) 1 an0,48 (0,19-1,20)0,90 (0,26-3,15) 2 ans0,65 (0,34-1,25)1,10 (0,47-2,61) 3 ans0,96 (0,51-1,82)3,09 (0,84-11,27) 4 ans1,45 (0,85-2,45)2,16 (0,66-7,05) 5 ans1,61 (0,88-2,94)3,56 (1,18-10,73) 6 ans et plus1,24 (0,75-2,05)1,99 (0,52-7,60) MWS n= ,45 (1,19-1,78) 1,74 (1,60-1,89) 2,17 (2,03-2,33) 2,31 (2,08-2,56) Les durées dutilisation ont été recueillies en début détude et sous estiment donc la durée réelle de lexposition La MWS est inadaptée pour évaluer le risque dun THM de courte durée (Buyse 2004)

26 LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES -1/ Le THM augmente-t-il lincidence des cancers du sein ? -2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ? -3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ? - 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère la présence des risques de cancer du sein augmentés ? -- Indication du THM -- Information Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques.

27 Le clinicien doit connaître les résultats des grandes études épidémiologiques mais garder un esprit critique sur les interprétations 1/ Différentier les études prospectives randomisées en double insu - Validité interne excellente - Validité externe à critiquer 2/ Les Grandes études de cohorte - Validité interne comportant des biais - Validité externe intéressante. 3/ La manière dont sont présentés les chiffres influence considérablement la perception des risques par les patientes et par les médecins…

28 Le clinicien doit connaître les résultats des grandes études épidémiologiques mais garder un esprit critique sur la présentation de ces résultats A/ La WHI - Le risque relatif : 1,242 : augmentation du risque de 24% par rapport au risque de base en labsence de THM - Le risque absolu :. En labsence de THM : 33/10 000/Année de suivi. Dans le groupe THM : 41/ La différence absolue est de 8/10 000/année de suivi, soit 4 cancers invasifs pour 1000 femmes suivies pendant 5 ans. B/ La MWS. Au Royaume Uni : cancers invasifs du sein/an chez les femmes de 50 à 64 ans. THM chez 25% des femmes ==> cancers du sein en plus pour les 10 dernières années de suivi

29 CONSEQUENCES POUR LE GYNECOLOGUE DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA MENOPAUSE 1- Informer : sur les résultats des principales études : HERS, WHI (estro- progestatif et estrogènes seuls), MWS et leur principales critiques méthodologiques. 2- Connaître les recommandations lAFFSAPS de 2003, 2004 et de lANAES de Mai – Pondérer ces résultats et ces recommandations en fonction des molécules, des voies dadministration, des doses, et des schémas thérapeutiques 4 – Etablir la balance risque bénéfice pour sa patiente 5 – Donner linformation sur les alternatives thérapeutiques 6 – Apprécier, en cas de suspension de THM, objectivement les conséquences de cet arrêt. 7 – Partager la décision de traitement ou de non traitement; Linformation doit être loyale, claire, appropriée, délivrée au cours dun entretien oral, portant sur des données validées.

30 CONCLUSIONS La prescription dun THM après lanalyse des grandes études épidémiologiques, –exige une volonté certaine –est exemplaire de lévolution de la médecine fondée sur les preuves (qui nest pas la vérité de la patiente) –impose dêtre un vrai professionnel et un authentique médecin pour une décision individualisée La seule conséquence actuellement prouvée est quelle a augmentée la durée des consultations … pour le bien dune patiente, qui est face à un gynécologue qui prends ses responsabilités.

31 Association Française pour l'Etude de la Ménopause XXV es Journées


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