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Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Albert Michallon INSERM/UJF U823 Grenoble Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation.

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1 Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Albert Michallon INSERM/UJF U823 Grenoble Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation Paris, SRLF Janvier 2009

2 incidence formes graves mortalité attribuable virulence résistance aux antibiotiques (FQ, EM) récidives après metronidazole Que se passe t-il?

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7 TRT Cl difficile R é hydratation et arrêt ATB Pas de modificateurs du transit ou d anti- secr é toires Metronidazole per os ou vancomycine? Autres traitements? Timing de la chirurgie pour les formes les plus graves? Prévention : –Saccharomyces boulardii –Mesure hygiène,manuportage

8 Gravité clinique et poursuite des ATB Modena S et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 49-54

9 Impact de lacidité gastrique sur Clostridium difficile? Temps 0Après 1 h dincubation dans du liquide gastrique Après 3 h dincubation Log 10 cfu/ml KlebsiellaCandidaSpores de Clostridium difficile Oui: CMAJ 2004 Dial S Risk of clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pup inhibitors: cohort and case control studies Non: ICAAC Daprès J. Pépin, communication orale 539

10 Vancomycine ou metronidazole Vancomycine –CMI 90 : mg/l –La plus haute jamais rapportée: 16 mg/L Metronidazole –CMI 2 mg/L –Pelaez 2005: 415 souches CMI 90 4mg/L CMI > 32:6% cas –Mais pas de corrélation bio-clinique Wang et al – Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 34:1; Aspevall et al – AAC 2006; 50:1890; Pelaez et al – AAC 2005; 49:1147

11 PK metronidazole Oral Metronidazole –Absorption rapide: pic 1-2 h paroi colique –Concentration fécale Diarrhée liquide: 9.3 µg/g (range ) Selles moulées:1.2 µg/g (range ) Porteurs asymptomatiques 0 IV Metronidazole –3 patients 6.3 µg/g à 24 µg/g –Données cliniques publiées anecdotiques Bolton RP et al – Gut 1986; 27:1169; Dion YM et al – Ann Surg 1980; 192:221; Johnson S et al – Ann Intern Med 1992; 117:297

12 PK Vancomycine Oral Vancomycine –Pos :125 mg X 4 > 3000 µg/g dans les selles –Atteint la valve ileo-caecale en moins de 6 heures –En cas dileus???? Pic retardé??? Posologies plus élevées IV Vancomycine –0 Pepin J - Clin Infect Dis 2008; 46:1493; Johnson et al – Ann Intern Med 1992; 117:297; Tedesco F – Lancet :226

13 Vancomycine ou metronidazole: ERV? ERV C dif VAN IV VAN Per Os MET Durée séjour C3G, FQ +/- + +

14 Vancomycine ou metronidazole: ERV? ERV Quebec, épidemie de C dif O27 vancomycine per os conseillée Jette et al- Rapport 2004 Institut national de santé publique du Québec

15 Both Oral Metronidazole and Oral Vancomycin Promote Persistent Overgrowth of Vancomycin-Resistant Enterococci during Treatment of Clostridium difficile-Associated Disease Al-Nassir WN – AAC 2008; 2403

16 Vancomycine ou metronidazole: coûts? Metronidazole PO 10j $20 Vanco suspension orale $ Mais Vanco IV $45 Coûts CHU Grenoble VANCOMYCINE 1G PDR LYO INJ : 3.21 VANCOMYCINE 125MG PDR LYO INJ : 1,79 VANCOMYCINE voie orale nest plus commercialisée FLAGYL 4% SUSP BUV : 3.33 METRONIDAZOLE BBM 0,5% INJ FL 100ML : 0,39 …

17 Traitement de la diarrhée à CD (avant 2003) Standard: –Metronidazole per os pendant 7 à 10 jours –400 mg x 3/jour Option: –Vancomycine per os, 7 à 10 jours –125 mg x 4/jour –Doses plus élevées pour les épisodes sévères –Standard (?) pour les patients avec albumine <25 g/l En USI La résistance clinique de CD au metronidazole et à la vancomycine nest pas rapportée … mais le changement dantibiotiques est recommandé par certains en cas de persistance des symptômes au delà dune semaine

18 Increasing Risk of Relapse after Treatment of Clostridium difficile Colitis in Quebec, Canada Clinical Infectious Diseases 2005;40: Probabilities of recurrence among patients with Clostridium difficile associated diarrhea treated with only metronidazole, comparing to (top). Treatment with only vancomycin during to (bottom)

19 Traitement des diarrhées à CD : échecs et rechutes/récidives Aslam S et al. Lancet Infect Dis 2005; 5:

20 Clinical Infectious Diseases 2005; 40:1598– Augmentation du taux de récidive sous metronidazole des études récentes par rapport aux études randomisées anciennes Peut-être partiellement liée à une population plus âgée et plus immunodéprimée Peut-être partiellement liée au clone O27 - Bien que lefficacité de la vancomycine dans les études récentes semble inchangée Molécule sous surveillance

21 A Comparison of Vancomycin and Metronidazole for the Treatment of Clostridium difficile –Associated Diarrhea, Stratified by Disease Severity Zar – CID 2007 Monocentrique 8 ans 172 inclusions 150 analysables pour le CJP (87%)

22 A Comparison of Vancomycin and Metronidazole for the Treatment of Clostridium difficile –Associated Diarrhea, Stratified by Disease Severity Zar FA et al - CID 2007: *:Resolution of diarrhea by day 6 of treatment and a negative result of a C. d toxin A assay at days 6 and 10 of treatment Relapse 9/66(14)5/69 (7)14/13 (10).27 * Monocentrique 8 ans 172 inclusions 150 analysables pour le CJP (87%)

23 Vanco or metronidazole? Bishara et al- CID 2007:45 (15 December)

24 Quebec, , n=1616 Metronidazole 1360 vs vancomycin 219, both 37 Definition: Severe/complicated CDAD (a)death d30, (b) septic shock, (c) megacolon, (d) perforation, or (e) emergency colectomy RF of S-CDAD: age>or=65 yr, male sex, immunosuppression, hospital acquisition, tube feeding, short duration of diarrhea, fever, elevated leukocytosis, or creatinine. Decrease in S-CDAD: (NAP1/O27) Adjusted risk of S-CDAD Vanco:AOR 0.21, 95% CI , P= Vanco: AOR 0.90, 95% CI , P=0.71 Pepin J et al - Am J Gastroenterol Dec;102(12):2781-8

25 Age > 60 – 1 T > 38°3C – 1 Alb < 25g/l – 1 WBC > 15000/mm3 – 1 Pseudomembranes– 2 ICU - 2 *: Total 2 Gerdings et al – Clin Infect Dis 2008; 46:S32

26 Metronidazole vs Metro + Rifampicine Lagrotteria D et al CID 2006; 43:

27 Metronidazole vs Metro + Rifampicine Lagrotteria D et al CID 2006; 43:

28 Nitazoxanide et diarrhée à CD Nitrothiazolide CMI mg/l Excrétion de 2/3 dose dans les fèces activité comparable au metronidazole Musher DM et al. CID 2006; 43: Après un echec Metronidazole (pas damélioration clinique à 14 j): 26/35 réponse au traitement 19/35 guérison Musher DM et al – JAC 2007;

29 Musher D et al – 48th ICAAC 2008 – K524b N=49 (27 V;22 N) Response 20/27(74%) V and 17/22(77%) N Day 31 disease free 20/23 (86%) V 17/18 (95%) N Relapse 2 V, vs 1 N Sustained response rates 18/27(67%) V vs. 16 of 22 (73%) N Nitazoxanide vs Vancomycine

30 Vancomycine vs Tolevamer Louie TJ et al. CID 2006; 43: Polymère anionique soluble capable de fixer les toxines A et B Arret de la diarrhée à 48 h: Vanco 500: 73/80 91% Tolevamer 6g: 58/70 83% Tolevamer 3g: 48/72 67%

31 Tolevamer vs Vanco : effets 2aires Louie TJ et al. CID 2006; 43:

32 Tolevamer (étude phase III) Phase III : 1100 pts, 300 sites, double aveugle Tolevamer (9g forme liquide) vs Metronidazole (1.5g) et Vancomycine (500mg) (2:1:1) Critère ppal : résolution des diarrhées à CD à J pat (268T, 125 V, 135 M) Formes sévères: 25%, récurrentes 17% Succès clinique: T 42% (112/268), V 81% (101/125), M 73% (99/135) Récurrence: T 6%, V 18%, M 19% Infériorité vs les 2 antibiotiques de référence Bouza E et al – 18th ECCMID Avr 2008

33 McFarland et al., JAMA; 271, , (1994).

34 S. Boulardii vs placebo : Cessation of diarrhea S. Boulardii vs placebo : Recurrence of diarrhea Pilai & Nelson - Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, 2008

35 Probiotiques et traitement ICD McFarland LV Am J Gastroenterol 2006; 101:

36 Age > 60 – 1 T > 38°3C – 1 Alb < 25g/l – 1 WBC > 15000/mm3 – 1 Pseudomembranes– 2 ICU - 2 *: Total 2 Gerdings et al – Clin Infect Dis 2008; 46:S32

37 Colites pseudo-membraneuses fulminantes à Clostridium difficile Étude rétrospective, CHU Sherbrooke et hôpital Maisonneuve-Rosemont (Québec) 165 patients admis en réanimation pour une colite pseudo-membraneuse Mortalité à 30 jours –87/165 (53 %) –38 des 87 décès (44 %) dans les 48 heures suivant ladmission en réanimation Intérêt de la colectomie ? ICAAC Daprès J. Pépin, communication orale 539

38 Colectomie et CPM Lamontagne F et al. Ann Surg 2007; 245: age 75 years AOR, 6.5; 95% CI, 1.7–24.3 immunosuppression AOR, 7.9; 95% CI, 2.3–27.2 shock requiring vasopressors AOR, 3.4; 95% CI,1.3– 8.7 leukocytosis 50 X 109/L AOR, 18.6; 95% CI, 3.7–94.7 lactate 5 mmol/L AOR, 12.4; 95% CI, 2.4–63.7 Emergency colectomy were less likely to die AOR, 0.22; 95%CI, 0.07– 0.67, P =0.008

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40 Réponse immunitaire anti-toxine A et Evolution clinique de lICD Maroo P et al. Gastroenterology 2006; 130:

41 Mab anti-toxine A vs placebo Données animales encourageantes (Babcock AAC 2006; 6339) Ac monoclonal anti Cdta 10 mg/kg 1 fois J0 Phase II – Patients traités pour CDAD 29 Mab vs 17 Pb Recurence: 17 vs 18%; NS Anti-toxin B significantly lower in case of recurrence phase II combination anti-toxin A and B ongoing Leav B et al – 48th ICAAC 2008– B-1925

42 Tt des Complications (2) : rechute Repeat treatment with metronidazole or vancomycin using standard regimens Oral vancomycin in tapering or pulse dosing (125 mg every other day for 4–6 wk) Biotherapy: Oral lactobacilli, such as –Lactinex (1 g 4 times daily), –or Lactobacillus GG (1 tablet or CFU twice daily for 4–6 wk), –or S. boulardii (two 250-mg capsules twice daily for 4–6 wk) Anion exchange resin: oral cholestyramine Fecal transplant (30–50 g fresh stool from healthy donor in normal saline delivered by enema or nasogastric tube) IVIG (400 mg/kg repeat in 3 wk) Combinations of above Bartlett JG – Ann Intern Med 2006; 145:758

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