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Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 1. QUE SE PASSE-T-IL LE 21 SEPTEMBRE? 2.

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1 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

2 QUE SE PASSE-T-IL LE 21 SEPTEMBRE? 2

3 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

4 4

5 Votre Avis ? 5

6 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Amiodarone substrat fort de CYP3A4 Trazodone substrat faible de CYP3A4 Compétition perdante pour Trazodone Amiodarone – Prolongement de QTc Trazodone - Prolongement de QTc 6

7 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un patient de 69 ans sous Amiodarone fait un épisode de torsades de pointes lors de la prise de Loratadine pour un épisode de rhinite allergique. Y-a-t-il un lien ? 7

8 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Amiodarone substrat fort de CYP3A4 et inhibiteur de CYP2D6 Dé-éthyl Amiodarone inhibiteur de CYP2D6 Loratadine substrat (moyenne affinité) de CYP3A4 et de CYP2D6 (faible affinité) Amiodarone prolongement de QT Loratadine Prolongement de QT 8

9 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

10 Un patient est traité avec du Métoprolol Il se voit prescrire de lAmiodarone : 1.2g/J sur une période de 6 jours. On observe alors chez ce patient un tension abaissée anormalement et une forte bradycardie. Les concentrations plasmatiques de métoprolol sont multipliées par

11 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Métoprolol substrat de CYP2D6 Amiodarone et dé-éthyl inhibiteurs de CYP2D6 Inhibition du métabolisme de métoprolol Surdosage Effets amplifiés 11

12 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

13 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Monsieur L. Mourat a 56 ans, il présente des symptômes de dépression et de fatigue il est connu pour une hypertension mixte traitée par hydrochlorothiazide 12.5 mg ID et Métoprolol 100 mg BID. Depuis 5 jours il est traité par Paroxétine 10 mg ID pour corriger des symptômes de dépression qui ne font quaugmenter. Il se sent très bradycarde. Madame Mourat demande si un peu de millepertuis pourrait améliorer son état dépressif, elle a lu de « bonnes informations » sur Internet Votre Avis ? 13

14 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Métoprolol = substrat CYP2D6 faible affinité Paroxétine = substrat CYP2D6 forte affinité Paroxétine joue le rôle dinhibiteur vis à vis de métoprolol Concentration de Métoprolol augmente Millepertuis = inhibiteur de recapture de sérotonine, dopamine et noradrénaline… 14

15 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Effet secondaire de métoprolol = syndrome dépressif La patient avait il vraiment besoin de paroxétine ? 15

16 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Il existe une interaction entre la digoxine administrées par voie digestive et la Rifampicine Cette interaction nexiste pas si la digoxine est administrée en IV. UN AVIS ? 16

17 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Digoxine substrat de Pgp Rifampin inducteur de Pgp (surtout au niveau intestinal) Augmentation de 3.5+/-2.1 fois de la Pgp intestinale Donc diminution de la Biodisponibilité de la digoxine orale. 17

18 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un patient de 72 ans souffrant de fibrillation reçoit –Digoxine 0.25mg/J –Warfarine 22.5 mg/semaine Il se voit prescrire de la clarithromycine (500 mg/J) pour léradication de H.Pylori 12 jours plus tard – urgence: faiblesse vertiges, troubles gastro-intestinaux, symptômes visuels –Digoxinémie = 4.6 ng/mL ( ) –INR = 7 Cherchez lerreur …. 18

19 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Digoxine = substrat de Pgp Warfarine = substrat de Pgp R- Warfarine = substrat de CYP3A4 Clarithromycine inhibiteur de Pgp et de CYP3A4 400 mg/J augmentation de 70% des concentrations sériques de digoxine 19

20 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Que se serait-il passé si lon avait utilisé de lÉrythromycine ? 20

21 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Existait-il une alternative ? 21

22 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un de vos patients est traité avec de la digoxine. Souffrant de dépression légère, il vous demande sil peut prendre du millepertuis. Votre réponse ? 22

23 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Millepertuis = inducteur de Pgp et de CYP3A4 Millepertuis et digoxine = Taux sous thérapeutiques de digoxine Concentrations dhyperforine très variables selon les préparations 23

24 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un patient est actuellement traité avec de la digoxine. Un traitement avec du Ritonavir doit être entrepris. Faut-il prendre des précautions particulières pour ce patient ? 24

25 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Digoxine substrat de Pgp Ritonavir inhibiteur de Pgp Augmentation de lASC Diminution de la clairance non rénale Diminution de la clairance rénale Il existe des variations selon les génotypes du gène MDR1 25

26 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un patient de 58 ans a son INR stabilisé sous warfarine. Il est hospitalisé pour une pour une longue période. Les contrôles montrent une augmentation progressive de l INR Les traitements et la diète du patient ne peuvent expliquer cette variation. Il faut diminuer les doses de warfarine de 30% pour retrouver un INR adéquat. Une idée ? 26

27 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Arrêt du tabagisme pendant lHospitalisation Fumée de cigarette induction du CYP1A2 Isomère R de la Warfarine métabolisé par CYP1A2 Décroissance progressive de la quantité de CYP1A2 à larrêt du tabagisme Ralentissement du métabolisme Augmentation de la concentration de warfarine Augmentation de lINR 27

28 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 J.P. patient avec fibrillation atriale chronique est placé sous warfarine (20 mg/semaine). Il est suivi par son médecin à Montréal. Au cours des 5 mois suivants lINR oscille entre 1.61 et En vacances hors de Montréal il fait une infection bronchique et se voit prescrire des antibiotiques. Quelques jours plus tard, il présente des saignements du nez. À lurgence, la mesure dINR donne une valeur de Lantibiothérapie peut-elle est en cause ? 28

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30 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Le patient a reçu de la Clarithromycine – inhibiteur de CYP3A4 et de Pgp Warfarine substrat de Pgp Warfarine –S = substrat de CYP3A4 Augmentation de biodisponibilité Diminution du métabolisme Augmentation de la concentration de warfarine Augmentation de lINR Ann.Pharmacother. 1997;31:

31 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Patiente de 73 ans – hypothyroïdie, insuffisance cardiaque, ostéoathrite hospitalisée avec dyspnée deffort, hémoptysie. lINR La détermination de lINR donne une valeur élevée. des « antidouleurs » Elle avoue avoir pris des « antidouleurs » à cause dune exacerbation de ses douleurs articulaires. Quel « anti-douleurs » pourrait être en cause ? 31

32 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Lacétaminophène à une dose supérieure à 4 g par jour augmente le risque de saignement chez les patients sous warfarine. Attention à ce qui sappelle Tylenol ou acétaminophène Br J Clin Pharmacol. 2005;59:371-4 Pharmacotherapy Dec;20(12):

33 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 LA COMPAGNIE NEUROPHARMA A DÉVELOPPÉ EN 2010 LE MEILLEUR ANTIDÉPRESSEUR COMME TOUS CEST UN SUBSTRAT DU CYP2D6, MAIS SON AVANTAGE CEST QUIL NE PROVOQUE AUCUNE INTERACTION !! 33

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35 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 LA COMPAGNIE NEUROPHARMA A DÉVELOPPÉ EN 2005 LE MEILLEUR ANTIDÉPRESSEUR COMME TOUS CEST UN SUBSTRAT DU CYP2D6, MAIS SON AVANTAGE CEST QUIL NE SUBIT AUCUNE INTERACTION !! 35

36 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010J.L.Brazier -PHA

37 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 simvastatine (80 mg/J) litraconazole. Un patient est traité avec simvastatine (80 mg/J), après une visite chez le médecin, il lui est prescrit de litraconazole. Que pensez vous de cette prescription ? 37

38 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin Temps (heures) Quantite totale d'acide de simvastatine (ng/mL) avec l'itraconazole avec le placebo simvastatine C max X 17 (p < 0.001) ASC, X 19 (p < 0.001) Demi-vie accrue de 25 % 80 mg x 19 = 152 mg 38

39 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Pravastatine litraconazole Un patient est traité avec Pravastatine, après une visite chez le médecin, il lui est prescrit de litraconazole. Que pensez vous de cette prescription ? 39

40 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Pravastatine C max 2,5 fois plus élevée (n.s.) ASC 1,7 fois plus étendue (n.s.) Demi-vie inchangée (n.s.) Effet mineur de litraconazole sur le métabolisme de la pravastatine 40

41 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 lanzoprazole Monsieur J.H prend du lanzoprazole pour un reflux gastrique. Il lui est prescrit de la fluvoxamine. Il sen suit une augmentation de près de 4 fois des concentrations plasmatiques de lanzoprazole. lanzoprole fluvoxamine Monsieur P.L prend la même dose de lanzoprole que Mr J.H. après co-administration de fluvoxamine, ses concentrations de lanzoprazole demeurent inchangée. 41

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43 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Lanzoprasole = substrat de CYP2C19 Fluvoxamine (50 mg) LANZOPRAZOLE – ASC –EM homozygotes x 3.8 –EM hétérozygotesx 2.5 –PMinchangée J. Clin. Pharmacol :

44 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un patient atteint de schizophrénie est traité avec Rispéridone (3mg/J) de la Paroxétine est ajoutée à son traitement. 4 semaines plus tard il présente des symptômes parkinsoniens… Un avis ? 44

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46 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 RED BULL Un de vos patients est accroc aux boissons énergisantes types RED BULL. clozapinelolanzapine Sil lui est prescrit de la clozapine ou de lolanzapine, existe-t-il un risque potentiel dinteraction ? 46

47 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 These results suggest that caffeine in daily doses of mg inhibits the metabolism of clozapine to an extent that might be clinically significant in certain individuals. 47

48 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin After a caffeine-free diet for 5 days, CLZ concentrations decreased from 486 to 306 ng/mL (-47%) (p < 0.02), 48

49 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Que penser des associations suivantes: Quétiapine + carbamazépine Quétiapine + fluconazole 49

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53 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 clozapine Jai deux patients de même morphologie qui reçoivent la même dose de clozapine. Lun des deux patients est toujours « sous thérapeutique » Il ny a pas de relation avec le traitement médicamenteux Un avis ? 53

54 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Data indicate that average plasma clozapine concentrations following a given dose in smokers average 60-82% of those in non- smokers Haring C, Meise U, Humpel C et al. Dose-related plasma levels of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age. Psychopharmacology. 1989; 99(Suppl):S

55 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 The clearance of olanzapine in smokers is approximately 40% higher than in nonsmokers Botts S, Littrell R, de Leon J. Variables associated with high olanzapine dosing in a state hospital. J Clin Psychiatry. 2004; 65:

56 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 olanzapine Un de vos patients est traité à domicile et reçoit de lolanzapine. signes de surdosage Après quelques jours dhospitalisation, il manifeste des signes de surdosage. Votre Avis ? 56

57 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Smoking cessation in patients treated with Smoking cessation in patients treated with antipsychotic drugs that are CYP1A2 substrates may result in increased plasma levels may result in increased plasma levels of the drug and, consequently, in adverse drug effects. of the drug and, consequently, in adverse drug effects. Tobacco and cannabis smoking cessation can lead to intoxication with clozapine or olanzapine.Int Clin Psychopharmacol 2002 May;17(3):141-3 Zullino DF; Delessert D; Eap CB; Preisig M; Baumann P 57

58 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Une patiente est sous thérapie avec Carbamazépine et clozapine. Deux semaines après larrêt de la carbamazépine les concentrations de clozapine passent de 1.5 à 3.0 µmol/L. Am.J. Psychiatry 1993;150:169 Que sest il passé ? 58

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60 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 clozapine Un patient reçoit de la clozapine quil supporte assez bien fluvoxamine On ajoute de la fluvoxamine à son traitement Danger ?Danger ? Intérêt ? Intérêt ? 60

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62 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Antagoniste fort HT2c Danger ou intérêt ? 62

63 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Fluvoxamine Diminution des effets métaboliques J Clin Pharmacol Jul;44(7): Danger ou intérêt ? 63

64 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 rispéridone Un patient est traité actuellement à laide de rispéridone vérapamil On doit lui administrer du vérapamil Votre avis ? 64

65 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 CYP2D6 CYP3A4 Substrat fort de Pgp Inhibiteur de Pgp 65

66 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Rispéridone9- hydroxyrispéridone 66

67 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 intestin cerveau foie rein Coeur intestin foie Rein 67

68 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 intestin cerveau foie rein Coeur 68

69 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 decstasy Un patient traité par la rispéridone retombe dans la consommation decstasy Quels sont les problèmes soulevés par ce cas ? 69

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71 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 clozapine Un patient est traité avec de la clozapine Suite à un épisode infectieux il lui est prescrit de la ciprofloxacine Tout est OK ? 71

72 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin Inhibition du métabolisme de la clozapine 2.Augmentation de la concentration 3.Effets secondaires !!! 72

73 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 méthadone Un patient est en cure de désintoxication avec la méthadone On veut lui prescrire de la quétiapine Votre opinion ? 73

74 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 PM isomère R = + 7% EM (hétérozygotes) = + 21 % EM (homozygotes) = + 33 % Pas de modification de lisomère S 74

75 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Que penser alors de lassociation Paroxétine + méthadone 75

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77 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Interaction et génotype ASC méthadone CYP2D6 EM ASC (R) + 32 % ASC (S) + 53 % CYP2D6 PM ASC (R) < 3 %ASC (R) < 3 % ASC (S) + 36 % R- actif – métabolisé par CYP2D6 S- inactif – métabolisé par autres CYP 91A2, 3A4, 2C9, 2C19) J.Clin. Psychopharmacol :

78 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Cas 15 # Psychiatry Clin Neurosci 2002 Aug;56(4):479 Liu HC; Lin SK; Sung SM DonepezilRisperidone Un patient présente de signes extrapyramidaux au cours dassociation Donepezil + Risperidone 78

79 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Compétition Sur les CYP3A4 ET 2D6 Le perdant devient gagnant… 79

80 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Femme de 79 ans –Dépression, troubles pulmonaire obstructif chronique, asthme, hypertension, fibrillation atriale Warfarine (INR équilibré) Citalopram (10mg/j) REMPLACÉ PAR Fluvoxamine à lHôpital Élévation de lINR !!!! Ann.Pharmacother :

81 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Warfarine, 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 Fluvoxamine et métabolites (11) Inhibiteur de 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 Fluvoxamine Demi-vie longue >25 H Demie- augmentée de 50% chez la personne âgée Citalopram – pas dinteraction ATTENTIONS AUX DÉLAIS 81

82 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Faut-il prendre une précaution particulière lors de la prescription de sildénafil et de paroxétine ? 82

83 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Fluvoxamine 100 mg –Inhibiteur de 3A4 Sildénafil 50 mg –Substrat de 3A4 Sildenafil ASC augm : 40% Sildenafil t½ augm : 20% Démarrer sildénafil : 25 mg 83

84 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Lassociation Paroxétine – Tramadol entraine une diminution de leffet analgésique de ce dernier. Paradoxe ? 84

85 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Tramadol (Actif – Hypoalgésique) Métabolite M1 Actif (issu de CYP2D6) Paroxétine + Tramadol –ASC (+) tramadol augmentée de 37 % –ASC (–) tramadol augmentée de 32% –ASC (+) M1 diminuée de 67 % –ASC (–) M1 diminuée de 40 % Diminution de leffet pharmacologique Clin. Pharmacol. Therap :

86 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un patient est traité avec de la phénytoïne Quelques jours après lajout de fluvoxamine à sa pharmacothérapie il présente une intoxication aigue brutale à la phénytoïne Cp Phenyt. passe de 16.3 à 49.1 µg/ml Cet accident pouvait il être évité ? 86

87 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Phénytoïne Substrat de CYP2C19 et CYP2C9 Pharmacocinétique non linéaire Fenêtre thérapeutique étroite Fluvoxamine Inhibiteur de CYP2C9 et CYP 2C19 DANGER !!! ÉVITABLE !! Ther. Drug. Monit :

88 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Rispéridone Substrat de CYP2D6 9-OH risp – métabolite actif Carbamazépine Inducteur de CYP2D6 Carbamazépine (400 mg/J) + Rispéridone Effets de lassociation ? 88

89 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Avant Carbamazépine Rispéridone : 5.2 ± 7.9 ng/mL 9-OH risp: 34 ± 9.8 ng/mL Avec Carbamazépine Rispéridone : 2.5 ± 3.5 ng/mL 9-OH risp: 19.1 ± 4.1 ng/mL Plus sensible chez les EM Psychopharmacology: :

90 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Sa prescription: Ativan 1 mg hs Xanax 0.5mg ID Lipitor 40 mgID Cardizem CD 240 mg ID Hydrodiuril 12.5 ID Betaloc 100 mg ID Diabeta 5 mg ID ASA 80 mg ID Déprimé et affaibli depuis son infarctus il na pu reprendre son travail et sa situation familiale sest détériorée. Un traitement antidépresseur doit être amorcé… Vos recommandations ? 90

91 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

92 92 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

93 URGENCEANALGÉSIECODÉINE ACÉTAMINOPHÈNE CARDIOLOGUEHYPERTENSION HYPERLIPIDÉMIE Post infarctus MÉTOPROLOL SIMVASTATINE WARFARINE PSYCHIATREDÉPRESSIONPAROXÉTINE INFECTIOLOGUEINFECTION PULMONAIRE CLARITHROMYCINE AUTOMEDICATION«DÉPRIME» SOMMEIL MILLEPERTUIS NYTOL 93 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

94 94 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

95 SI DOSE > 4 g / jour compétition GAGNANTE RISQUE DE SAIGNEMENT COMPÉTITION Métabolisme ralenti Concentration augmentée 95 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

96 PAS DANALGÉSIE BRADYCARDIE HYPOTENSION SOMNOLENCE 96 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

97 97 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

98 98 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

99 RISQUE DE SAIGNEMENT PAS DANALGÉSIE BRADYCARDIE HYPOTENSION SOMNOLENCE 99 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

100 100

101 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 M1 101

102 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Syndrome sérotoninergique 102

103 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

104 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

105 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Où est le problème ? 105

106 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010J.L.Brazier -PHA Où est le problème ? 106

107 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

108 Antiarythmiques Classe I Disopyramide Carbamazépine Cimétidine Ranitidine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Effet anticholinergique 108

109 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

110 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Inhibe lélimination rénale du méthotrexate Action sur les transporteurs tubulaires 110

111 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

112 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

113 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin

114 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Compétition Alprazolam – Loratadine pour CYP3A4 Inhibition de CYP3A4 par clarithromycine Augmentation de la concentration de lalprazolam Augmentation de la concentration de loratadine Risque augmenté deffets secondaires Loratadine torsadogène !! 114

115 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Quel autre antihistaminique proche éviterait le risque torsadogène et le risque dinteractions avec le CYP3A4 ? 115

116 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Votre avis ? 116

117 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Carbamazépine substrat et inducteur de CYP3A4 Clarithromycine, érythromycine inhibiteurs de CYP3A4 Azithromycine pas métabolisée par un CYP Inhibition du métabolisme de la carbamazépine Concentrations élevée Signes toxiques 117


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