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HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de lheure d administration Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens.

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1 HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de lheure d administration Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

2 Echecs de la « meilleure prévention disponible » par HBPM chez les patients à très haut risque de TEV Very High Risk Patients ou Risque Majeur dans classification des niveaux de risque du Consensus Nord-Américain Résistance à la prophylaxie - Faillite de la prophylaxie 1) Chirurgie générale majeure chez patients d'âge > 40 ans et MTEV antérieure ou cancer ou thrombophilie 2) Chirurgie orthopédique majeure membres inférieurs : hanche, genou 3) Fracture de hanche 4) Traumatisme médullaire, paraplégie 5) Polytraumatisme 6) AVC avec paralysie Mb inf 7) Neurochirurgie intra-crânienne Clagett GP Chest 1998;114:531S-560S Haas S. Blood Coag Fibrinol 1999;10,suppl 2:S11-S18 Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

3 Classification des Niveaux de Risque de TEV en l'absence de prophylaxie selon les Consensus Nord-Américains Risque FaibleModéréElevé Majeur TVPsurales2%10-20%20-40%40-80% TVP proximales0,4%2-4%4-8% 10-20% EP cliniques0,2%1-2%2-4%4-10% EP fatales 0,002% 0,1-0,4%0,4-1%1-5% Clagett GP Chest 1998;114:531S-560S Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

4 Prévention des TVP (phlébographie) après prothèse de hanche ProphylaxieNb Nb TVP totales*RRRTVP proximalesRRR essais patientsIC 95% IC 95% Contrôles/placebo % [50-58] 27% [23-31] Contrôles/placebo % [50-58] 27% [23-31] HNF dose fixe % [27-33]- 45%19%[17-22]-27% HNF dose ajustée % [10-19] -74%10% [7-14] -62% HBPM % [15-17] -70% 6% [5-7] -78% Danaparoïde % [12-19] -71% 4% [2-6] -85% Warfarine % [20-24] -59% 5% [4-6] -80% Hirudine % [14-19] -70% 4% [3-5] -85% Aspirine647340% [35-45]-26%11%[8-16]-57% Comp pneu int742320% [17-24]-63%14%[11-17]-48% Contention429042% [36-48]-23%25% [21-31]-4% *TVP proximales et distales Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

5 Horaire initiation de prophylaxie par HBPM pré-opératoire post-opératoire

6 Initiation de prophylaxie par HBPM pour PTH pré-opératoire versus post-opératoire : méta-analyse de Hull 99 Enoxaparine préopératoire postopératoire postopératoire 40 mg/j 40 mg/j30 mg/12h TVP totales33/329 10,0% 69/43116,0%32/22714,1% p=0,02101/658 15,3% TVP proximales22/329 6,7% 23/4315,4%11/2274,8% NS34/658 5,2% Hémorragies majeures3/344 0,9% 23/5913,9%8/2842,8% p=0,0131/875 3,5% 6 essais en double aveugle, prothèse totale de hanche, TVP phlébographiques, initiation même HBPM -Enoxaparine- aux posologies reconnues efficaces documentation objective des hémorragies majeures Hull RD Arch Intern Med 1999;159:

7 Dose HBPM

8 Méta-analyse HBPM versus contrôle en orthopédie horaire initiation dose 13 essais ; 1925 patients Initiation pré-opératoire versus post-opératoire pré-op non supérieur post-op Corrélation risque TVP proximale dose HBPM méta-analyseTVP proximale phlébographique < 4000 UI anti-Xa/jRR= 0,60[0,44 - 0,82] > 4000 UI anti-Xa/jRR= 0,14[0,07 - 0,29]p 4000 UI anti-Xa/jRR= 0,14[0,07 - 0,29]p<0,01 méta-régression TVP proximale phlébographique 3000 UI anti-Xa/jRR= 0, UI anti-Xa/jRR= 0,19 p= 0,03 Difficulté pour séparer [effet horaire intiation] [effet dose] Zufferey P Thromb Haemost 2003;90:

9 Horaire initiation de prophylaxie par HBPM péri-opératoire

10 Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (1) Intervalle critique : 2h préopératoire 6-8h postopératoire Horaire 12h préop 2h préop 4-6h postop 18-24h postop 1 ère dose Essai Hamulyack 95 Francis 97Hull 00Hull 00Hull 93 HBPM Nadroparine Daltéparine DaltéparineDaltéparineTinzaparine Dose préop 3075 UI postop ajusté poids UI/kg postop ajusté poids UI/kg usuelle ajusté poids UI/kg usuelle ajusté poids UI/kg OR* TVP1 0,5 0,40,5 0,9 NS[0,3-0,8][0,25-0,6][0,3 - 0,7]NS OR* TVP Prox1,40,6 0,30,3 1,3 NSNS[0,08-0,99][0,07-0,98]NS OR*Hem Maj0,451,6 2,1 1,51,85 NSNS[1,2-3,5]NSNS *Odds Ratio : HBPM versus AVK Hull RD Arch Intern Med 2001;161:

11 Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (2) Intervalle critique : 2h préopératoire 6-8h postopératoire Efficacité accrue de prophylaxie pour PTH si initiation à proximité de la chirurgie à ½ dose usuelle pour 1 ère (pré-op) et 2 ème (post-op) administrations Horaire HBPM versus AVK 1 ère dose HBPM 2h préop ou 4-6h postop12 h préop ou postop RR absolu TVP 11 à 13 % NPT : 8 à 10 NS RR relatif TVP43 à 55 %NS Intervalle critique just-in-time concept : efficacité maximale [-2h 6-8h] Tolérance réduite prophylaxie pour PTH si initiation 2h préop : risque accru dhémorragies majeures Choix : Initiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALR Hull RD Arch Intern Med 2001;161:

12 Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (3) Intervalle critique : 2h préopératoire 6-8h postopératoire Choix : Initiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALR Protocole dadministration 1 ère administration à ½ dose Daltéparine 2500 UI au moins 4 h après intervention moyenne ± ET = 6,6h ± 2,4h soit IC 75% [4h 9 h] Administrations suivantes à pleine dose Daltéparine 5000 UI/j chaque matin Hull RD Arch Intern Med 2000;160: Hull RD Arch Intern Med 2001;161:

13 Début de prophylaxie par HBPM pour PTH méta-analyse de Strebel 02 TVP totales TVP proximalesHémorragies majeures Préopératoire (12 h avant) 11 essais Enoxaparine 40 mg/j : 9/11 369/ /192632/ ,2 %7,6 %1,4 % [ %][6 - 8%][1 - 2%] Péri-opératoire (-2h +4h)4 essaisDaltéparine UI/j : 3/4 115/92520/92583/ ,4 %2,2 %6,3 % [ %][1 - 3%][5 - 7%] Post-opératoire (12 à 48 h après)4 essais Enoxaparine 40 mg/j : 4/4 100/69433/69419/751 14,4 %4,7 %2,5 % [ %][4 - 7%][1 - 3%] Strebel N Arch Intern Med 2002;162:

14 Hirulog Thrombine Mélagatran Hirudine Les antithrombines directes

15 Désirudine : phase III prophylaxie lors PThanche Essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle Enoxaparine 40 mg 1x/jDésirudine 15mg 2x/j 12 h avant30 mn avant incision ALR : 56%durée Ttt :10 ± 1 j TVP phlébographie196/768 25,5% p=0,001142/773 18,4% RRA = 7,1% [3 - 11,3%] RRR= 28%NPT = 14 [9 - 33] TVP proximales59/785 7,5% p=0,0136/802 4,5% RRA = 3 % [0,7 - 5,4%] RRR= 40%NPT = 33 [ ] TVP prox, EP, décès60/785 7,6% p=0,0239/802 4,9% Hémorragies majeures20/1023 2% NS20/1028 1,9% Eriksson BI N Engl J Med 1997;337:

16 Thrombine Mélagatran

17 [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (1) prophylaxie lors PTH / PTG PTH (n=1270) ; PTG (n= 606)ALR : 68% Étude de phase II multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle suivi ® op phlébographie 8-11 jours Daltéparine Daltéparine SC 5000 UI / j 1 ère injection 12 h préopératoire Ximélagatran po 2x/j 24 mg 18 mg 12 mg 8 mg Mélagatran SC* 2x/j 1 à 3 j 3 mg 2.25mg 1.5 mg 1 mg *1 ère injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau PTH PTG Eriksson BI Lancet 2002;360:

18 n=290n=300n=285n=294n=308 1,5mg/12mg2,25mg/18mg 3mg/24mg 1mg/8mg Daltéparine 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% Mélagatran sc Ximélagatran po sc Ximélagatran po TEV totales TVP prox. et/ou EP Choix [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (2) prophylaxie lors PTH / PTG Eriksson BI Lancet 2002;360:

19 [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (3) prophylaxie lors PTH / PTG TEV totalesTVPprox/EPHemo majeures (Xi)Mélagatran (sc/po) 1mg/8mg n=294 37,8%9,2%n=3791,1% 1,5mg/12mg n=29024,1%6,6%n=3752,1% 2,25mg/18mg n=30023,7%4,7%n=3772,9% 3mg/24mg n=28515,1%2,5%n=3645,0% p=0,0001 p=0,03NS p=0,0001 p=0,03NS Daltéparine 5000 UIn=30828,2%6,5%n=3812,4% RR absolu13,1%4% RRR46%38% Eriksson BI Lancet 2002;360: Eriksson BI Thromb Res 2003;109:S23-S29

20 PTH (n= 1923) ; PTG (n= 865)ALR : 71% Étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle ® op. 8-11Jours phlébographie bilatérale Mélagatran Mélagatran SC* 3mgXimélagatran po 24 mg 2x/j Enoxaparine Enoxaparine SC 40 mg / j PTH PTG *1 ère injection 4-12h post-opératoire 1 ère injection 12 h pré-opératoire [Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (1) prophylaxie lors PTH / PTG Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89:

21 TOTAL PTH PTG 5,7% 6,2% 6,1% 4,6% 6,5% TVP prox et/ou EP % NS NS (Xi) Mélagatran Enoxaparine [Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (2) prophylaxie lors PTH / PTG Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89:

22 [Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (3) prophylaxie lors PTH / PTG TEV totalesTVPprox/EPHem majeures (Xi)Mélagatran 3mg/24mg n=114631,0%5,7%n=13991,4% p=0,05NSNS Enoxaparine n=112227,3%6,2%n=13891,7% 40mg RRA= 3,7% [0,0 - 7,4%] 1 ère injection Mélagatran 4-12 h post-opératoire : post-hoc analysis < 8h post-op27,0% > 8h post-op35,4% RRA= 8,4% [4,6 - 12,2%] Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89: Eriksson BI Thromb Res 2003;109:S23-S29 just-in-time concept [-2h 6-8h]

23 J-1J0J1 METHRO II HBPM HBPM Mélagatran J-1J0J1 METHRO III J-1J0J1 [Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG Horaire 1 ère injection de mélagatran : pré-op > post-op Optimisation balance efficacité/sécurité clinique

24 PTH (n= 1856) ; PTG (n= 908)ALR : 61% Étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle ® op. 8-11Jours 8-11Jours phlébographie bilatérale Mélagatran SC*2mg /3mg Ximélagatran po 24 mg 2x/j Enoxaparine SC 40 mg / j PTHPTG *1 ère injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau 1 ère injection 12 h pré-opératoire [Xi]mélagatran : phase III : EXPRESS (1) prophylaxie lors PTH / PTG Eriksson BI J Thromb Haemost 2003;1:1-7

25 [Xi]mélagatran : phase III : EXPRESS (2) prophylaxie lors PTH / PTG TEV totalesTVPprox/EPHem majeures (Xi)Mélagatran 2mg/3mg/24mg n=114120,3%2,3%n=13783,3% p=0,0003 p<0,00001 p=0,0003 p<0,00001 Enoxaparine n=118426,6%6,3%n=13871,2% 40mg RRA= 6,4 % RRA= 4,0 %ARR= 2,2 % [2,9 - 9,8%][2,4 - 5,6%][1,1 - 3,4%] RRR= 63%RRR= 24% Eriksson BI J Thromb Haemost 2003;1:1-7

26 J-1J0J1 METHRO II HBPM Mélagatran EXPRESS J-1J0J1 J-1J0J1 [Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG Horaire 1 ère injection de Mélagatran 3mg : [4 8h] post-op Optimisation balance Efficacité/Sécurité clinique METHRO III J-1J0J1 3mg3mg3mg2mg3mg 24mg 24mg24mg 4-8h

27 R. Carrell and J. Huntington, MRC, Cambridge Antithrombine Pentasaccharide

28 Fondaparinux : Pentasaccharide de synthèse AT Xa AT Xa Fibrine Thrombus Fibrinogène IIaII Fondaparinux

29 Fondaparinux : phase III : PENTAMAKS prophylaxie lors PTGenou USA-Canada ALR : 26% Fondaparinux 2,5 mg/j Enoxaparine 30 mg 2x/j post-op : 6±2 h 12h 24 hpost-op : 12 à 24 h TEV J11 45/361 12,5 % p<0,001101/363 27,8 % TVP phlébo + TEV sympto RRA= 15,4 % [9,6 - 21%] NPT= 6 [5 - 10] RRR= 55% TVP proximales9/3682,4 %NS20/3725,4 % Hémorragies 11/517 2,1 % p=0,0061/517 0,2 % majeures Bauer N Engl J Med 2001;345:

30 Fondaparinux : phase III : PENTHIFRA prophylaxie lors de fracture de hanche ALR : 66% Fondaparinux 2,5 mg/j Enoxaparine 40 mg /j Protocole post-op : 6±2 h > pré-op : 12 h pré-op : 12 h > post-op : 12h Respect protocole post-op : 6±2 h 89 % pré-op : 12 h 26 % 1 ère dose chir retardéechir précoce et/ou ALR TEV J11 52/626 8,3 % p<0,001119/624 19,1 % TVP phlébo + TEV sympto RRA= 10,8 % [7 - 14,5 %] NPT= 9 [7 - 14] RRR= 56% TVP proximales6/6500,9 % p<0,001 28/6464,3 % Hémorragies 18/831 2,2 % NS19/842 2,2 % majeures Eriksson BI N Engl J Med 2001;345:

31 Conclusions Supériorité en efficacité : antithrombotique versus HBPM Désirudine, Ximélagatran, Fondaparinux Horaire initiation de prophylaxie à proximité de chirurgie : Horaire initiation de prophylaxie à proximité de chirurgie : just-in-time concept Dose* Dose*et/ou Efficacité intrinsèque spécifique antithrombotique Efficacité intrinsèque spécifique antithrombotique Essais supplémentaires requis : nouvel antithrombotique versus HBPM avec initiation prophylaxie : 6 h post-opératoire Hull R N Engl J Med 2001;345: Eiksson BI METHRO III Thromb Haemost 2003;89:


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