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A. LIENHART M. BEAUSSIER Hôpital Saint-Antoine Département d'Anesthésie - Réanimation PARIS Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)

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1 A. LIENHART M. BEAUSSIER Hôpital Saint-Antoine Département d'Anesthésie - Réanimation PARIS Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)

2 - Pharmacocinétique - Éléments de pharmacodynamie Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)

3 Pharmacocinétique des AAI - Description - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil

4 Description - - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Réveil Pharmacocinétique des AAI

5 d'après Carpenter, Yasuda, Jones Description ,2 0,4 0,6 0,8 1 Temps (min) F A /F I Desflurane Isoflurane Enflurane Halothane Méthoxyflurane N2ON2O Sévoflurane Pharmacocinétique des AAI

6 Comment décrire cette pharmacocinétique ? Pharmacocinétique des AAI. Pseudo-plateau. Constantes de Temps ,2 0,4 0,6 0,8 1 F A /F I Temps (min)

7 Principaux déterminants - Description - - Facteurs de variation - Réveil Pharmacocinétique des AAI

8 Constante de temps C Q. V C = C 0 ( 1- e ) - t / C0C0 litres litres par minute sexprime en minutes En unités concordantes c'est le rapport Volume de la capacité (V) Débit vecteur (Q).

9 Exemple Capacité : V = 8 l 8 2 = = = 4 min V Q. C Débit vecteur : Q = 2 l/min. C0C0

10 95 86,5 63,2 3 2 Exemple : = 4 min C C0C0 (%) Temps (min) C Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps C = C 0 ( 1- e ) - t / C0C0

11 De quoi dépendent les constantes de temps ? Pharmacocinétique des AAI

12 Trois étapes PulmonaireCirculatoireTissulaire Pharmacocinétique des AAI

13 Pulmonaire CirculatoireTissulaire Trois étapes Pharmacocinétique des AAI

14 Étape pulmonaire Capacité = CRF = CRF / V A. C alv = C insp ( 1 - e ) - t / C insp C alv Débit vecteur = V A.

15 Conséquences Léquilibre saccélère ( ) si :. Ventilation augmentée. avec CRF stable Autolimitation en cas de surdosage (dépression ventilatoire en VS)

16 Circulatoire Tissulaire Trois étapes Pulmonaire Pharmacocinétique des AAI

17 Étape circulatoire La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole = (Q T - Q sh ) x DAV avec DAV = (F A. s ) - (F v. s ).. s = coefficient de solubilité dans le sang Principe de Fick

18 Conséquences. Si Q la concentration alvéolaire. DAV est au maximun égal à s. Aggravation en cas de surdosage (défaillance cardiaque)

19 Solubilité des agents anesthésiques S N O 0,47 Isoflurane 1,43 Enflurane 1,78 Halothane 2,4 Méthoxyflurane 13 2 Sévoflurane 0,69 Desflurane 0,42

20 Facteurs de solubilité d'un agent anesthésique Dans le sang (Eger) S = 99 % E + 1% H

21 Tissulaire Circulatoire Trois étapes Pulmonaire Pharmacocinétique des AAI

22 Étape tissulaire Capacité = V tis x tis. = V tis x tis / Q tis x s. FaFa FvFv (V tis / Q tis ) x ( tis / s ). Débit vecteur = Q tis x s Agent Organe

23 Degré de vascularisation des organes Rapports V / Q (d'après Mapleson) Définition Dénomination Volume Débit V / Q (l) (l.min ) (min) V / Q < 5 min TRV 6 4 1,5 V / Q < 60 min TM 34 1,2 28 tis TG 12 0,3 47 V / Q > 60 min TPV 11 0, s tis

24 Solubilité des agents anesthésiques dans les tissus tis / s TRV Muscle Graisse 0,47 0,9 1,2 2,3 Desflurane0,42 1,3 2,0 27 Enflurane1,78 1,8 1,7 36 Halothane1,9 2,6 3,4 51 Méthoxyflurane 13 1,8 1, Isoflurane1,43 1,6 2,9 45 Sévoflurane0,69 1,7 3,1 47 d'après Eger et Yasuda 1989 s N O

25 Conséquences L'équilibre est d'autant plus rapide que. le tissu considéré est richement vascularisé. l'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

26 Compartiments sous N 2 O % Saturation complète à 37 °C 01 h 2 h Alvéole Artère Sang veineux mêlé Compartiment musculaire Compartiment graisseux d'après Deriaz et Lienhart 1987

27 Conséquences L'équilibre est d'autant plus rapide que. Le tissu considéré est richement vascularisé. l'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

28 Vitesse déquilibre N2ON2O Halothane alvéole cerveau Temps (min) F / F I (%) d'après Deriaz et Lienhart 1987

29 De quoi dépend le pseudo-plateau ? Pharmacocinétique des AAI

30 Niveau du pseudo-plateau Variable de Niveau Débit des entrées Débit des sorties De l'ordre de : F X Q X s I. De l'ordre de : V X F IA.

31 Niveau dans la baignoire De l'ordre de : V A. Q X s.

32 Niveau dans la baignoire De l'ordre de : V A. Q X s. Agent peu soluble Agent très soluble

33 Agent soluble Q tis. s. V A. F I. V tis. tis FEFE F tis Description de la pharmacocinétique des AAI Analogie hydraulique d'après Mapleson Agent peu soluble CRF TRV TG TPV

34 Les trois étapes sont simultanées CirculatoirePulmonaireTissulaire Pharmacocinétique des AAI

35 Q T. s. F v = s Q tis. F tis. s. F A Q sh. s. F v. Q tg. s. F tg. Q tm. s. F tm. Q trv. s. F trv. Q tg. s. F a. Q tm. s. F a. Q trv. s. F a. (Q T - Q sh ) s. F v.. (Q T - Q sh ) s. F A.. Modélisation de la pharmacocinétique des AAI V A. F I. V A. F A. Q T. s. F a. F tg d'après Deriaz et Lienhart 1987 = CRF / V A. = V tis. tis / Q tis. s... F tm FAFA CRF V sp. F trv V trv. trv V tm. tm V tg. tg

36 Résultat de la modélisation N2ON2O Halothane alvéole cerveau Temps (min) F / F I (%) d'après Deriaz et Lienhart 1987

37 Pharmacocinétique des agents halogénés - Fraction inspirée Fraction alvéolaire durant toute l'anesthésie - Fraction alvéolaire Fraction cérébrale notamment lorsque le pseudo-plateau est atteint

38 Anesthésie par inhalation Contrairement à l'anesthésie intraveineuse, la concentration cérébrale d'anesthésique est connue car. La technique fixe une concentration. La concentration cérébrale est rapidement proche de la concentration alvéolaire

39 Gasman

40 Pharmacocinétique calculée Temps (min) F A / F I (%) N2ON2O Isoflurane Enflurane Halothane Ether diéthylique Méthoxyflurane d'après Deriaz ,2 0,4 0,6 0,8 1 F A /F I Temps (min) mesurée

41 Pharmacocinétique à l'induction Rapport F A /F I chez l'homme Protoxyde d'azote Isoflurane Halothane Temps (Munson) (Cromwell) (Torri) 5 mn 81 ± 2 52 ± 3 38 ± 2 15 mn 88 ± 3 61 ± 1 55 ± 2 30 mn 94 ± 2 68 ± 3 60 ± 2 60 mn 73 ± 4 65 ± 3 ± sem

42 Facteurs de variation - Description - Principaux déterminants - - Réveil Pharmacocinétique des AAI

43 Principaux facteurs de variation. Le débit cardiaque. La ventilation. L'admission veineuse. Le circuit

44 Le débit cardiaque Principaux facteurs de variation.. La ventilation. L'admission veineuse. Le circuit

45 Variations du débit cardiaque Halothane Isoflurane N2ON2O F A /F I (%) Temps (min) l/min d'après Deriaz et Lienhart 1987

46 La ventilation Principaux facteurs de variation. Le débit cardiaque.. L'admission veineuse. Le circuit

47 Variations de la ventilation Halothane Isoflurane N2ON2O F A /F I (%) Temps (min) l/min d'après Deriaz et Lienhart 1987

48 L'admission veineuse Principaux facteurs de variation. Le débit cardiaque. La ventilation.. Le circuit

49 Admission veineuse = 50 % F / F I (%) Temps (h) Isoflurane Artère Sang veineux mêlé Inspiré

50 Le circuit Principaux facteurs de variation. Le débit cardiaque. La ventilation. L'admission veineuse.

51 Constantes de temps supplémentaires Le circuit :. Entrée du circuit = V cir / V gf Sortie du circuit = V cir / V A. Donc fonction de V gf / V A.. Pharmacocinétique des AAI

52 Degré de fermeture du circuit I I I I I A A A A A 0300 (min) I : Inspiré A : Alvéole F / F gf (%) Ouvert V gf. VEVE = 1= 1.. VEVE = 2= 2.. VEVE =. 1 2 V gf V O2.. Isoflurane d'après Deriaz et Lienhart 1987

53 Effet du débit de gaz frais sur la concentration inspirée F I / F gf = 1 + 0,2 V E / V ,2 0,4 0,6 0,8 1 concentration inspirée (vol%) après 30 min débit de gaz frais ( l / min ) V E = 6 l / min F gf = 1 vol% F A / F I = 0,66... F = 1/2 de F gf pour V gf = V E / 5 ici pour 6 / 5 soit 1,2 l / min.. F = 3/4 de F gf pour V gf E = 0,6 x V ici pour 3,6 l / min II

54 Importance du rapport F A / F I Rapport F A / F I Rapport V E / V gf ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Rapport F gf / F I OuvertFermé Halothane Isoflurane Desflurane Méthoxyflurane d'après Deriaz et Lienhart 1987

55 Circuit avec réinhalation ? Oui mais au dessous d'un certain débit de gaz frais la complexité augmente plus vite que les économies Sauf pour les nouveaux agents peu solubles

56 Réveil - Description - Principaux déterminants - Facteurs de variation - Pharmacocinétique des AAI

57 Temps 5 min 15 min 30 min 60 min Protoxyde d'azote 9 ± 2 2 ± 1 1 Isoflurane 23 ± 2 13 ± 2 8 ± 1 Enflurane 28 ± 3 16 ± 2 11± 2 9 ± 1 Halothane 45 ± 2 33 ± 4 27 ± 2 23 ± 2 Pharmacocinétique à l'arrêt de l'administration Rapport F A /F A 0 chez l'Homme Pharmacocinétique des AAI

58 Pharmacocinétique au réveil Effet de la durée de lanesthésie en fonction de lagent utilisé minutes danesthésie Temps en minutes N 2 O = 0,47 Halothane = 2,3 Méthoxyflurane = 13 FAFA FAFA 0 (%) daprès Eger

59 Pharmacocinétique des agents halogénés Avec les agents halogénés traditionnels, la durée de l'anesthésie compte plus que lagent anesthésique lui-même Réveil

60 Pharmacocinétique des agents halogénés La différence de cinétique des agents halogénés ne joue pleinement qu'après les anesthésies longues Réveil

61 Effet de la durée danesthésie sur le réveil 0 50 FAFA FA0FA0 (%) 100 Isoflurane Halothane 1/4 h 4 h Temps (min) daprès Lienhart et Deriaz 1987

62 Délai de réveil Durée danesthésie (h) Isoflurane y = 15,3 + 8,2 x n = 16 r = 0,42 Desflurane y = 33,3 - 1,1 x n =15 r = 0,08 daprès Beaussier 1998 Anesthésies de longue durée (étude randomisée) Délai (min)

63 Délai de réveil Anesthésies de toutes durées (étude observationnelle) Délai (min) Isoflurane Desflurane 600 daprès Beaussier Durée danesthésie (min)

64 Le métabolisme ? Pharmacocinétique des agents halogénés

65 affecte peu le réveil Pharmacocinétique des agents halogénés Le métabolisme

66 Pourcentage métabolisé (% ± sem) Isoflurane Enflurane Halothane Méthoxyflurane 0 8,5 ± 1,0 46,1 ± 0,9 75,3 ± 1,6 d'après Carpenter 1986 Pharmacocinétique des agents halogénés

67 Conséquence de la liposolubilité Facilité de vaporisation : autolimitation de la vaporisation Puissance anesthésique : risque d'hypoxie Constante de temps pour pharmacocinétique Métabolisme : risque toxique Liposolubilité Gaz ou vapeurs à des concentrations possiblement élevées Puissance donc mélanges appauvris en oxygène Constante de temps : maniabilité +++ Métabolisme : risque toxique +++ Liposolubilité

68 Éléments de pharmacodynamie Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI) - Pharmacocinétique -

69 Puissance des AAI MAC = Minimum Alveolar Concentration CAM = Concentration Alvéolaire Minimale MAC 95 = 1,2 MAC MAC awake = 0,3 MAC Concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l incision isoflurane halothane desflurane6 % en O 2 pur chez un adulte jeune 1,2 % sévoflurane 2,0 % 0,75 % liée à la liposolubilité

70 Effets cardiovasculaires des AAI 0 +10% -20% -30% -40% -10% HALOTHANE 1% ISOFLURANE 1,2% PAM FCDCRVS daprès Eger et Stevens

71 Effets cardiovasculaires des nouveaux AAH Sévoflurane à peu près identiques à lisoflurane moins tachycardisant moindre vasodilatation coronaire (sauf collatérales) Desflurane activation sympathique (origine centrale et bronchique) (concentrations élevées - variations rapides - sujet jeune - pas de morphiniques) effets coronaires = isoflurane mais mécanisme différent à peu près identiques à l isoflurane bonne conservation du DC (tachycardie > à isoflurane) Effets protecteurs myocardiques pour tous les halogénés +++

72 Rieiz, Priebe…

73 REVIEW Anaesthesia 2002, 57, pages Isoflurane and coronary heart disease N. M. Agnew, S. H. Pennefather and G. N. Russel « … there is now ample evidence supporting the use of isoflurane in preference to the other anaesthetic agents in patients with coronary heart disease… »

74 Effets respiratoires des agents halogénés volume courant (ml) 1,01,21,41,6 1,82,0 1,01,21,41,6 1,82,0 concentration alvéolaire (%) PaCO 2 (mmHg) fréquence / minventilation (l/min) HALOTHANE ISOFLURANE daprès Fourcade et al.

75 Dépression de la réponse ventilatoire PaCO l/min sujet éveillé isoflurane 1,1 MAC PaO l/min sujet éveillé isoflurane 0,1 MAC isoflurane 1,1 MAC Réponse à lhypercapnieRéponse à lhypoxie

76 upper oesophageal sphincter amplitude (mm Hg) fraction of MAC awake isoflurane sévoflurane propofol Pharyngeal function and airway protection during subhypnotic concentrations of propofol, isoflurane and sevoflurane Volunteers examined by pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry fraction of MAC awake isoflurane sévoflurane propofol pharyngeal dysfunction (%) Anesthesiology 2001;95: Sundman E et al.

77 Effets respiratoires des AAH dépression de la commande centrale (enregistrement phrénique) baisse de la contribution thoracique à la ventilation dépression de la réponse ventilatoire au CO 2 et à O 2 intérêt des agents d élimination rapide pour le réveil +++ inhibition de la vasoconstriction hypoxique (fortes concentrations)

78 Autres effets des AAH Vasodilatation cérébrale Halothane > Isoflurane = Desflurane = Sévoflurane Potentialisation de leffet des myorelaxants Hyperthermie maligne Réduction de la réponse pressive aux stimulations douloureuses réduction de la transmission neurovégétative intérêt pour le contrôle hémodynamique augmentation PIC > avec halothane réactivité au CO 2 < avec halothane MAC -BAR = 1,3 MAC pour isof et desfl et 2,2 pour sevo

79 Toxicité des nouveaux AAH Sévoflurane et toxicité rénale composé A = vinyl ether formé par réaction avec chaux sodée sa toxicité rénale a été établie chez le rat (b-lyase) - toxicité des ions fluorures ? (administration longues chez l IR) - toxicité du composé A toxicité non démontrée chez lhomme (même en circuit fermé) Desflurane et intoxication au CO - production de CO par chaux sodée déshydratée « monday morning » syndrome (débit O 2 laissé le WE) Hépatites immunoallergiques

80 Conclusion remise à jour des connaissances L'anesthésie par inhalation connaît un regain d'actualité nouveaux agents délimination rapide maniabilité +++ monitorage de la concentration au site effecteur potentialisation curares effets protecteurs (myocarde, cerveau…)

81

82 Constantes de temps Circuit ouvert viscères (6 / 4) X 1 (1-2 % H S ) 1,5 min Sortie = tissus ( V TIS / Q TIS ) ( TIS / S ). muscles (45 / 1,5) X (1 à 4) (3 % H ) 30 à 120 min graisses (12 / 0,3 ) X (2 à 60) (35 % H ) 1,5 à 48 heures Entrée = poumon (CRF / V A ) : 2 / 8 0,25 min.

83 Pharmacocinétique des AAI T % Anesthésique 1. Poumon : 0,10 min 1 % 2. Tis. Rich. Vasc. : 4-5 min % 3. Muscles : min % 4. Graisses viscérales : 5-6 heures % 5. Tis. graisseux : heures % Carpenter, Eger et col /2

84 Uptake du N min ml / min d'après Severinghaus 1954

85 Anesthésie à l'halothane seul V A = 8 L.min V GF = 2L.min MAC = 0,75 % MAC 95 = MAC +20 % = 0,90 % F A / F CIR = 60 % 1,5 % F CIR / F AFF = 50 % 3 % Pharmacocinétique des agents halogénés

86 Solubilité comparée des nouveaux AAI S E H Protoxyde d'azote 0,44 0,46 1,4 Desflurane 0,42 0,23 18,7 Sevoflurane 0,68 0,37 47,2 Isoflurane 1,4 0,61 97

87 Solubilité des agents anesthésiques dans les tissus Sang 0,42 0,68 1,46 2,54 DESF SEVOISOFHALO Cerveau1,31,71,61,9 Cœur1,31,81,61,8 Muscle2,03,12,93,4 Graisse d après Yasuda et Eger

88 Valeurs mesurées Temps (min) 1 0 0,8 0,6 0,4 0,2 11,1 5,0 3,1 1,2 0,64 Débit de gaz frais (l/min) 0,47 Rapport F I / F gf disoflurane

89 Effet du débit de gaz frais sur la concentration inspirée débit de gaz frais ( l / min ) 0 0,4 0,6 0,8 1 F I = F gf / (1 + 0,2 V E / V gf ).. F gf = 1 vol% Concentration inspirée disoflurane après 30 min 0,2

90 Métabolisme et solubilité daprès Feingold et Holaday 1977

91 Les agents halogénés ont leffet d un préconditionnement sur le myocarde soumis à lischémie Kersten et al. Anesthesiology 1997 Ischémie 60 min contrôle Ischémies brève isoflurane Iso + IB surface nécrosée (%) 10 % Cet effet sobserve si ischémie est faite 30 min après arrêt de lisoflurane 20 % 30 % 40 % contIBII + IB + gly * * * * = p<0.05

92 Isoflurane et protection myocardique Isoflurane Patel et al. FASEB 2002

93 Mécanismes de leffet protecteur myocardique des agents halogénés Activation des canaux potassiques ATP dép Préservation des stocks cellulaires d ATP Kersten et al. Anesthesiology 1997, Hanouz et al. Anesthesiology 2002 Effet inhibiteur calcique Jianzhong et al. Am J Physiol 2001 Activation des canaux potassiques mitochondriaux Zaugg et al. Anesthesiology 2002 Tanguay et al. J Cardiovasc Pharm 1991 Réduction de la MvO 2 Activation des récepteurs Adénosine Type A1 Kersten et al. Anesthesiology 1997 Production de radicaux libres dans la mitochondrie Müllenheim et al. Anesthesiology 2002

94 Réveil chez le patient obèse (1) durée anesth (min) poids (kg) alfentanil (ng/ml) à arrêt ouverture des yeux (min) extubation (min) BIS à arrêt donner nom (min) DesfluraneIsofluranePropofol TCI 165 ± ± ± 2 49 ± 5 4,2 ± 1,3* 5,6 ± 1,4* 6 ± 1,8* 149 ± ± ± 1 50 ± 4 10,3 ± 4,9 12,2 ± 6 14 ± ± ± ± 2 50 ± 6 10,7 ± 6,9 13,2 ± 7,6 14,6 ± 8,7 daprès Juvin Ph Anesth Analg 2000 * = p<.05

95 Réveil chez le patient obèse (2) Score de SpO2 < 95% à larrivée en SSPI Score de mobilité (0 = aucun mouvement - 4 = normal) DESF = 0/12* ISOF = 5/11 PROP = 5/11 DESF = 3 [2-4]* ISOF = 1 [0-3] PROP = 1 [0-3] Score de sédation OAAS (0 = endormi - 4 = bien éveillé) 120 min après arrêt anesthésie, nombre de patients à 4 DESF = 6/12* ISOF = 1/11 PROP = 4/11 daprès Juvin et al. Anesth Analg 2000

96 Effet de la durée danesthésie sur le réveil Isoflurane 1/2 h Desflurane 1/2 h Desflurane 3 h Isoflurane 3 h (%) Temps après la fin danesthésie (min) FAFA FAFA 0

97 Réveil après 120 min danesthésie daprès Yasuda, , N2ON2O Halothane Isoflurane Temps après la fin danesthésie (min) FAFA FAFA 0 (%) Desflurane


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