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Analyse conformationnelle de solutés par RMN en milieu faiblement orientant et modélisation moléculaire Maria Enrica Di Pietro, Christie Aroulanda Denis.

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1 Analyse conformationnelle de solutés par RMN en milieu faiblement orientant et modélisation moléculaire Maria Enrica Di Pietro, Christie Aroulanda Denis Merlet & Giuseppina De Luca

2 Analyses structurale et conformationnelle de molécules anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) Acide phénylsalicylique Flurbiprofène * (R,S) Diflunisal Relations structure-activité : activité biochimique influencée par : ▪ structure 3D ▪ distribution conformationnelle pour un solvant donné enjeu dans l’évaluation et le développement de nouveaux médicaments Structures voisines de l’aspirineStructures voisines de l’ibuprofène

3 Influence de la nature du solvant Solvants cristal-liquides variés (thermotropes & lyotropes, faiblement & fortement orientant), Analyses structurale et conformationnelle de molécules anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) Présence d’atomes de fluor Influence sur la géométrie et/ou la distribution conformationnelle? Diflunisal Acide phénylsalicylique modèles de solvants isotropes de diverses natures

4 polymère poly-  -benzyl-L-glutamate (PBLG) co-solvant phase cristal liquide nématique chirale CHCl 3, CH 2 Cl 2 THF, 1,4-dioxane Pyridine DMF Des solvants cristaux liquides faiblement orientant

5 Ɵ ij r ij n COUPLAGES DIPOLAIRES éclatements quadripolaires (I ≥ 1) informations sur l’ORIENTATION, la STRUCTURE anisotropies de déplacement chimique spectres RMN à haute résolution j i milieu liquide J ij  i iso J ij  j iso milieu cristal-liquide T ij  i anis o T ij  j anis o Observables RMN anisotropes Des informations supplémentaires sur les spectres RMN (i) molécules rigides couplage spin-spin total T ij = J ij + 2D ij exp (noyaux non eq.) T ij = 3D ij exp (noyaux eq.)

6 Ɵ ij r ij n COUPLAGES DIPOLAIRES informations sur l’ORIENTATION, la STRUCTURE et la CONFORMATION couplage spin-spin total T ij = J ij + 2D ij exp (noyaux non eq.) T ij = 3D ij exp (noyaux eq.) spectres RMN à haute résolution j i milieu liquide J ij  i iso J ij  j iso milieu cristal-liquide T ij  i anis o T ij  j anis o Observables RMN anisotropes Des informations supplémentaires sur les spectres RMN (ii) molécules flexibles

7 Des informations supplémentaires sur les spectres RMN (ii) molécules flexibles P iso (  ) décrit la distribution conformationnelle du soluté dans un solvant virtuel de mêmes propriétés physico-chimiques que le solvant orienté utilisé, à l’exclusion de sa capacité à induire une orientation Nul dans un solvant isotrope Contient le couplage conformation/orientation P théo (  ) Approche « Mean-Field » Approche « Mean-Field » : le soluté est le siège d’un potentiel soluté-solvant U LC lorsqu’il est dans son orientation  et dans une conformation décrite par  comparaison

8 Des informations supplémentaires sur les spectres RMN (ii) molécules flexibles Additive Potential « AP-model » modèles U ext & U int En pratique : Echantillonnage de la PES; seuls les N conformères majeurs sont pris en compte dans la description de l’orientation finale observée du soluté Maximum Entropy « ME-model » modèle « AP-DPD model »

9 coefficients  2,m (  ) conformation-dépendents amplitude : fonction de la « force » anisotrope de l’interaction soluté/solvant développé sous la forme : a a b a b a ε ringA 2,0 ε ringA 2,2 ε ringB 2,0 ε ringB 2,2 ε CF 2,0 ε CC 2,0 Contribution de chaque sous-unité rigide j au potentiel U ext Nombre de paramètres  2,p (j) par sous-unité rigide j fonction de sa symétrie INCONNUS à déterminer J. W. Emsley, G. R. Luckhurst, C. P. Stockley, Proc. Roy. Soc. A, (1982) 381, 117 Application du modèle AP-DPD au diflunisal : U ext AB

10 Application du modèle AP-DPD au diflunisal : U int φ avec  1 max,  2 max, h 1 = h 2 & A 1 (A 2 = 1 - A 1 ) INCONNUS à déterminer G. Celebre, G. De Luca, J.W. Emsley, E.K. Foord, M. Longeri, F. Lucchesini, G. Pileio, J. Chem. Phys., (2003) 118, couples de 2 conformères Modélisation habituelle/historique dans les thermotropes Direct Probability Distribution (DPD)

11 Modélisation moléculaire du diflunisal φ=C 4 C 5 C 7 C 8 trans φ= P =30% trans φ= P =30% cis φ= P =20% cis φ= P =20% Optimisation de géométrie, puis scan rigide de la PES (DFT B3LYP/6-31++G**, in vacuo, G09) φ

12 détermination de la géométrie des N confomères utiles Stratégie analytique P LC ( ,  )) traitement du couplage de la distribution conformationnelle du soluté avec sa distribution orientationnelle RMN dans des solvants cristal-liquide (faiblement orientant) AP-DPD détermination de la distribution conformationnelle via la PES : P theo (  ) P iso (  ) comparaison

13 AB φ ε ringA 2,0, ε ringA 2,2 ε ringB 2,0, ε ringB 2,2 ε CF 2,0, ε CC 2,0 φ 1 max, φ 2 max h 1 = h 2 A 1 (A 2 = 1 - A 1 ) Stratégie analytique : un processus itératif 40 D ij exp : 21 sur le cycle A 9 sur le cycle B 10 entre les cycles AP-DPD 10 inconnues P iso (  )

14 Analyses structurale et conformationnelle du diflunisal

15 φ 1 max /°45.5±2.1 φ 2 max /°41.1±1.2 h 1 =h 2 /°10.5±1.8 A1A1 0.56±0.02 ε ringA 2,0 /RT -0.03±0.01 ε ringA 2,2 /RT -0.02±0.01 ε CF 2,0 /RT ± ε ringB 2,0 /RT 0.04±0.01 ε ringB 2,2 /RT ±0.005 ε CC 2,0 /RT ± RMS0.35 trans φ= P =28% trans φ= P =28% cis φ= P =22% cis φ= P =22% P iso (φ) Analyses structurale et conformationnelle du diflunisal

16 P iso ( φ ) P theo ( φ ) trans φ= P =28% trans φ= P =28% cis φ= P =22% cis φ= P =22% Analyses structurale et conformationnelle du diflunisal

17 Stratégie analytique : un processus itératif Acide phénylsalicylique AB ε ringA 2,0, ε ringA 2,2 ε ringB 2,0, ε ringB 2,2 ε CC 2,0 φ max h 1 = h 2 φRφR P théo (  ) AP-DPD 7 inconnues 27 D ij exp : 10 cycle A 13 cycle B 4 inter-cycles P iso (  )

18 φ = 140.6°φ=-140.6°φ = -39.4°φ = 39.4° P = 0.25 P = 0.25 P = 0.25 P = 0.25 φ P théo (  ) Calculs théoriques DFT B3LYP/6-31++G** φ max /°39.6±15.4 h 1 =h 2 /° 27.5±2.5 (after parameterization) ε ringA 2,0 /RT ±0.002 ε ringA 2,2 /RT ± ε ringB 2,0 /RT 0.009±0.002 ε ringB 2,2 /RT ± ε CC 2,0 /RT ± RMS0.31 Effet des atomes de fluor sur la distribution conformationnelle Acide phénylsalicylique RMS = 0.32 φ = 140.4°φ = °φ R = -39.6°φ = 39.6° P = 0.25 P = 0.25 P = 0.25 P = 0.25 φ P iso (  ) Résultats expérimentaux

19 Effet des atomes de fluor sur la distribution conformationnelle Diflunisal Acide phénylsalicylique RMS = 0.32 φ = 140.4°φ = °φ R = -39.6°φ = 39.6° P = 0.25 P = 0.25 P = 0.25 P = 0.25 φ P iso (  ) Résultats expérimentaux φ P iso (  ) φ = 138.9°φ= ° φ = -45.5°φ= 45.5° P = 0.28 P = 0.22 P = 0.22 P = 0.28 RMS = 0.35

20 Conclusions & Perspectives Etude de l’influence des atomes de fluor sur la distribution conformationnelle Application de la méthodologie à d'autres AINS possédant : Illustration de l'efficacité de la RMN dans les solvants cristaux liquides faiblement orientant pour l’analyse conformationnelle de molécules biologiquement actives Première application du modèle AP-DPD dans ces solvants Naproxène * (S) Flurbiprofène * (R,S) P iso (φ) P theo (φ)  plusieurs rotors indépendants ou couplés  un centre stéréogène φ1φ1 φ2φ2 ϑ /° φ/° P iso ( ϑ, φ ) P iso (φ) diflunisal acide phenylsalicylique

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22  / ppm 19 F 1H1H H4H4 H 12 H6H6 H 9 +H 11 +H 3 H2H2 F 10 F8F8 Diflunisal THF-d 8 J ij T ij Spectres RMN 1D & 2D 1 H, 13 C & 19 F (B o = 9.4 T) en abondance naturelle de: Diflunisal THF PBLG 1H1H 19 F  / ppm H4H4 H 12 H6H6 H 9 +H 11 +H 3 H2H2 F 10 F8F8 D ij exp Etude RMN du Diflunisal

23 ▪ spectres 1 H et 19 F compliqués nouvelle expérience GET-SERF ▪ mais D HF indispensables Diflunisal THF PBLG 1H1H 19 F  / ppm H4H4 H 12 H6H6 H 9 +H 11 +H 3 H2H2 F 10 F8F8 Etude RMN du Diflunisal M. E. Di Pietro, C. Aroulanda, D. Merlet, J. Magn. Reson., (2013) 234, 101

24 Data for diflunisal

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28 i,j D ij exp / Hz i,j D ij exp / Hz i,j D ij exp / Hz i,j D ij exp / Hz H 4 -F ± 0.3 H 3 -H ± 0.3 H 11 -H ± 0.3 C 3 -H ± 0.4 H 4 -F ± 0.5 H 3 -H ± 0.3 C 8 -F ± 0.5 C 3 -H ± 0.4 H 6 -F ± 0.3 H 4 -H ± 0.2 C 8 -F ± 0.5 C 4 -H ± 0.4 H 6 -F ± 0.5 H 4 -H ± 0.3 C 9 -F ± 1.1 C 4 -H ± 0.4 H 9 -F ± 0.3 H 4 -H ± 0.3 C 9 -F ± 1.1 C 6 -H ± 0.4 H 9 -F ± 0.3 H 4 -H ± 0.2 C 10 -F ± 0.5 C 6 -H ± 0.4 H 11 -F ± 0.3 H 6 -H ± 0.3 C 10 -F ± 0.5C 9 -H ± 0.4 H 11 -F ± 0.3 H 6 -H ± 0.3 C 12 -F ± 0.5C 9 -H ± 0.4 H 12 -F ± 0.3 H 6 -H ± 0.2 C 12 -F ± 0.5C 11 -H ± 0.4 H 12 -F ± 0.3H 9 -H ± 0.2F 8 -F ± 0.3C 12 -H ± D ij exp 21 for ring A 9 for ring B 10 inter-ring AB NMR DATA

29 i,j D ij exp / Hz D ij AP-DPD / Hz i,j D ij exp / Hz D ij AP-DPD / Hz H 25 -H ± C 14 -F ± H 27 -H ± H 15 -H ± H 25 -F ± H 15 -H ± H 25 -F ± H 22 -H ± H 27 -F ± C 4 -H ± H 27 -F ± 0.3C 4 -H ± H 28 -F ± C 7 -H ± H 28 -F ± C 7 -H ± F 24 -F ± C 8 -H ± C 10 -H ± C 8 -H ± C 11 -H ± H 15 -F ± C 14 -H ± H 15 -H ± C 14 -H ± H 15 -F ± C 10 -F ± H 15 -H ± C 10 -F ± H 15 -H ± C 12 -F ± H 23 -F ± C 12 -F ± H 23 -H ± C 13 -F ± H 23 -F ± C 13 -F ± H 23 -H ± C 14 -F ± H 23 -H ± φ 1 max /°45.5 ± 2.1 φ 2 max /°41.1 ± 1.2 h 1 = h 2 /° 10 A1A RMS0.35 inter-cycles AB

30 i,jD ij exp /Hzi,jD ij exp /Hz H 25 -H ± 0.2C 14 -F ± 1.1 H 27 -H ± 0.3H 15 -H ± 0.3 H 25 -F ± 0.3H 15 -H ± 0.2 H 25 -F ± 0.3H 22 -H ± 0.3 H 27 -F ± 0.3C 4 -H ± 0.4 H 27 -F ± 0.3C 4 -H ± 0.4 H 28 -F ± 0.3C 7 -H ± 0.4 H 28 -F ± 0.3C 7 -H ± 0.4 F 24 -F ± 0.3C 8 -H ± 0.4 C 10 -H ± 0.4C 8 -H ± 0.4 C 11 -H ± 0.4H 15 -F ± 0.3 C 14 -H ± 0.4H 15 -H ± 0.3 C 14 -H ± 0.4H 15 -F ± 0.5 C 10 -F ± 0.5H 15 -H ± 0.3 C 10 -F ± 0.5H 15 -H ± 0.2 C 12 -F ± 0.5H 23 -F ± 0.3 C 12 -F ± 0.5H 23 -H ± 0.3 C 13 -F ± 0.5H 23 -F ± 0.5 C 13 -F ± 0.5H 23 -H ± 0.3 C 14 -F ± 1.1H 23 -H ± 0.2 inter-cycles AB

31 T HF δHδH T H 11 F 8 = 0 Hz TH6F8TH6F8 T H 12 F 8 TH6F8TH6F8 T H 4 F 8 = 0 Hz T H 12 F 8 H6H6 H4H4 H 12 H9H9 +H 11 +H 3 t exp = 13 min H9H9 +H 3 +H 11 TH9F8TH9F8 T H 3 F 8 = 0 Hz T H 4 H 12 M. E. Di Pietro, C. Aroulanda, D. Merlet, J. Magn. Reson., (2013) 234, 101 Application de la séquence RMN GET-SERF au diflunisal

32 Data for phenylsalicylic acid

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