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Images en Ophtalmologie ARVO 2013 Dr Nicolas LEVEZIEL (CHU de Poitiers) Anti-VEGF et DMLA Chapitre II.

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1 Images en Ophtalmologie ARVO 2013 Dr Nicolas LEVEZIEL (CHU de Poitiers) Anti-VEGF et DMLA Chapitre II

2 Images en Ophtalmologie J0M1M2M3M4M5M6M7M8M9M1 0 M11M1 2 M2 3 M2 4 // Étude IVAN : résultats à 2 ans (1) Étude de non-infériorité en double-insu, bévacizumab versus ranibizumab conduite au Royaume-Uni sur 605 patients Critère de jugement principal : évolution de l’AV moyenne à 2 ans, analyse en ITT Borne de non-infériorité : 3,5 lettres M0M0 M1 Bévacizumab mensuel Ranibizumab mensuel Bévacizumab PRN Ranibizumab PRN Critère de jugement principal 1 Schéma de traitement ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée

3 Images en Ophtalmologie Étude IVAN : résultats à 2 ans (2) –Présence de fluide sous-rétinien –Augmentation du fluide intrarétinien –Nouvelle hémorragie –Persistance du fluide intrarétinien et baisse d’AV d’au moins 10 lettres –Augmentation de la taille de la lésion –Fuite à l’AF 2 Si retraitement nécessaire : cycle de 3 IVT Critères de retraitement guidés par les résultats à l’OCT ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée

4 Images en Ophtalmologie  : − 3,5 0 En faveur du ranibizumab ou du TTT mensuel En faveur du bévacizumab ou du TTT PRN Ni non-inférieur, ni inférieur − 1,37 1,01− 3,75 Bévacizumab versus ranibizumab − 1,63 0,75− 4,01 Mensuel versus PRN Étude IVAN : résultats à 2 ans (3) Résultats à 24 mois selon le critère de jugement principal 3 ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée

5 Images en Ophtalmologie 1 En faveur du TTT mensuelEn faveur du TTT PRN 0,91 0,970,85 Épaisseur totale 0,92 1,000,84 Épaisseur rétinienne 0,47 0,670,33 Fluide à l’OCT Épaisseur totale Épaisseur rétinienne Étude IVAN : résultats à 2 ans (4) Résultats à 24 mois selon les critères secondaires (OR) 4 ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée

6 Images en Ophtalmologie Étude IVAN : résultats à 2 ans (5) Atrophie –Pas de différence entre les traitements –OR = 1,47 (IC : 1,03-2,11) [33 versus 26 %] en défaveur du TTT mensuel –Méta-analyse avec CATT : OR = 1,56 (IC : 1,20-2,03) en défaveur du TTT mensuel EI sévères –Pas de différence significative entre les groupes liés aux accidents thromboemboliques ou aux EI systémiques –Désordre généraux : n = 21 (mensuel) versus 10 (PRN) ; p = 0,035 –Méta-analyse avec CATT : OR = 0,76 (IC : 0,63-0,93 ; p = 0,01) en faveur du ranibizumab Décès –En revanche, le taux de mortalité était inférieur en cas de TTT continu par rapport au groupe TTT discontinu (OR = 1,47 ; IC : 1,03-2,11 ; p < 0,05) –Méta-analyse avec CATT : OR = 0,49 (IC : 0,27-0,86 ; p = 0,01) en défaveur du régime PRN (6,6 versus 3,2 %) Résultats à 24 mois en termes de tolérance 5 ARVO 2013 – D’après Harding SP et al., communication orale actualisée

7 Images en Ophtalmologie Étude GEFAL (1) Évaluer la relative efficacité et sécurité du bévacizumab versus ranibizumab en IVT, pour le traitement de la DMLA néovasculaire 6 Objectif ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

8 Images en Ophtalmologie Étude GEFAL (2) Étude prospective, randomisée, multicentrique, double-insu Non-infériorité avec borne statistique de 5 lettres sur population per protocole –250 patients par bras 7 J0M1M2M3M4M5M6M7M8M9M10M11M12 Critère de jugement principal (visite finale) Période de maintien (9 mois) Période de charge (3 mois) Selon les critères de retraitement recherchés mensuellement Bévacizumab 1,25 mg PRN Ranibizumab 0,50 mg PRN Schéma de l’étude ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

9 Images en Ophtalmologie Étude GEFAL (3) AV : perte d’au moins 5 lettres par rapport à la visite précédente –Sans atrophie ou fibrose rétrofovéolaire –Avec du fluide ou du liquide à l’OCT OCT : exsudation active –Décollement séreux sauf s’il est stable depuis 3 IVT mensuelles –OU OM avec logettes intrarétiniennes (fluide subrétinien) –OU augmentation de la CSMT ≥ 50 μm entre 2 examens FO : hémorragie(s) maculaire(s) intrarétinienne(s) ou sous-rétinienne(s), nouvelle(s) ou persistante(s) AF : augmentation de taille du néovaisseau ou persistance de diffusion par rapport à la visite précédente (si réalisée) 8 ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée Critères de retraitement

10 Images en Ophtalmologie Étude GEFAL (4) 9 Exemples d’interprétation : différence de gain d’acuité visuelle  : – 5  : En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab Inférieur Pas de conclusion possible Non-inférieur Supérieur Bévacizumab moins ranibizumab ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

11 Images en Ophtalmologie Étude GEFAL (5) Critère principal : variation de l’AV entre visite initiale et visite finale (soit au moins 10 mois après l’inclusion) 10 ➜ Le bévacizumab est non-inférieur au ranibizumab En faveur du ranibizumabEn faveur du bévacizumab  : –5  : ,89 lettres (IC 95 : – 1,16 ; 4,93) ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée Résultats à 12 mois

12 Images en Ophtalmologie Étude GEFAL (6) 11 Résultats sur la variation moyenne d’acuité visuelle + 5,4 + 3,6 Bévacizumab : 6,8 IVT sur 12 moisRanibizumab : 6,5 IVT sur 12 mois + 5,3 + 4,1 ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

13 Images en Ophtalmologie Étude GEFAL (7) 12 Ranibizumab (n = 246) Bévacizumab (n = 239) p Au moins 1 EI sévère, n (%)31 (12,6)29 (12,1)0,8757 Au moins 1 EI systémique sévère, n (%) 30 (12,2)24 (10)0,4510 Décès, n (%)2 (0,8)3 (1,3)0,6818 Infarctus du myocarde, n (%)1 (0,4) 1,000 AVC, n (%)00 Résultats de tolérance ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

14 Images en Ophtalmologie Étude GEFAL (8) EI sévères gastro-intestinaux –1,2 (bévacizumab) versus 2,1 (ranibizumab) [p = 0,5] –3 hémorragies digestives, toutes dans le groupe ranibizumab, toutes chez des patients avec facteurs de risque Infections graves –1,6 (bévacizumab) versus 0,8 (ranibizumab) [p = 0,69] Endophtalmies –2 cas chez le même patient (ranibizumab) –Fréquence = 0,07 % (2 sur IVT) –Les prélèvements intraoculaires sont restés stériles les 2 fois 13 Résultats de tolérance ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

15 Images en Ophtalmologie Méta-analyse avec CATT et IVAN (1) 14 Variation de l’acuité visuelle à 12 mois Total (n) MoyenneSDTotal (n) MoyenneSDDifférence significativeMoyenneIC 95 GEFAL IVAN (comparaison) CATT (mensuel) CATT (PRN) Subramanian ,82 4,66 8,00 5,90 7,60 14,85 12,50 15,80 15,70 14, ,93 6,32 8,50 6,80 6,30 15,09 12,70 14,10 13,10 12,70 1,89 – 1,66 – 0,50 – 0,90 1,30 – 1,15 ; 4,93 – 3,75 ; 0,93 – 3,01 ; 2,01 – 3,31 ; 1,51 – 10,73 ; 13,33 – 0,59 – 1,81 ; 0,62 – – 5 En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,4426. ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

16 Images en Ophtalmologie Méta-analyse avec CATT et IVAN (2) 15 Événements indésirables systémiques sévères BévacizumabRanibizumabORIC 95 Événements (n) Total (n) Événements (n) Total (n) GEFAL MANTA IVAN (comparaison) CATT (mensuel) CATT (PRN) ,24 1,39 1,35 1,34 0,70-2,20 0,68-2,84 0,81-2,25 0,90-2,03 0,92-1,97 1,34 1,08-1,65 Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0, ,512 OR En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

17 Images en Ophtalmologie BévacizumabRanibizumabORIC 95 Événements (n) Total (n) Événements (n) Total (n) GEFAL MANTA IVAN (comparaison) CATT (mensuel) CATT (PRN) ,64 1,60 0,88 1,05 2,23 0,11-3,89 0,26-9,70 0,27-2,92 0,26-4,25 0,77-6,50 1,29 1,27 0,71-2,33 0,69-2,34 Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0,7173. Méta-analyse avec CATT et IVAN (3) 16 Décès 0,2150,52 OR En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

18 Images en Ophtalmologie Méta-analyse avec CATT et IVAN (4) 17 APTC et événements thromboembolique artériels BévacizumabRanibizumabORIC 95 Événements (n) Total (n) Événements (n) Total (n) GEFAL IVAN (comparaison) CATT (mensuel) CATT (PRN) ,97 0,17 0,90 1,33 0,06-15,62 0,02-1,45 0,30-2,71 0,46-3,89 0,82 0,89 0,42-1,59 0,44-1,80 Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0, ,21100,52 ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée OR En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab

19 Images en Ophtalmologie Méta-analyse avec CATT et IVAN (5) 18 Événements gastro-intestinaux BévacizumabRanibizumabORIC 95 Événements (n) Total (n) Événements (n) Total (n) GEFAL MANTA IVAN (comparaison) CATT (mensuel) CATT (PRN) ,58 6,48 2,13 4,58 0,14-2,44 0,77-54,11 0,53-8,59 0,98-21,37 2,23 2,19 1,09-4,57 0,77-6,21 Hétérogénéité : I-squared = 0 % ; tau-squared = 0 ; p = 0, ,1150,52 OR En faveur du ranibizumab En faveur du bévacizumab ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

20 Images en Ophtalmologie Méta-analyse avec CATT et IVAN (6) Les résultats de GEFAL concordent avec ceux des études comparatives précédentes (CATT, IVAN, MANTA) L’ajout des résultats de GEFAL à la méta-analyse à 1 an renforce les résultats initiaux : non-infériorité en termes d’AV Il y a plus d’EI systémiques sévères avec le bévacizumab, même s’il n’y a pas plus de mortalité ou d’événements thrombotiques artériels –Besoin d’une méta-analyse sur données individuelles pour trancher Si utilisation du bévacizumab dans la DMLA néovasculaire, alors nécessité d’un plan de gestion des risques (PGR) 19 Conclusion des auteurs ARVO 2013 – D'après Kodjikian L et al., communication orale actualisée

21 Images en Ophtalmologie Tolérance systémique des anti-VEGF à long terme Réalisation d’une méta-analyse des EI systémiques sévères liés au ranibizumab des grands essais cliniques randomisés Comparaison des différents régimes de traitement –0,5 versus < 0,5 mg –Régime mensuel versus injections moins fréquentes (PRN, q12, sham) 20 ➜ Le ranibizumab 0,5 mg ou mensuel augmente l’incidence des AVC ; pas d’association avec l’infarctus ou la mortalité ➜ L’aflibercept pourrait augmenter le risque d’AVC, avec des événements de moindre gravité Événement (n) Total (n) Événement (n) Total (n) RR (IC 95 ) 0,5 mg< 0,5 mg AVC ,93 (1,05-3,52) Infarctus du myocarde ,86 (0,38-1,96) Mortalité ,21 (0,78-1,89) MensuelMoins fréquentRR (IC 95 ) AVC ,01 (1,04-3,86) Infarctus du myocarde ,14 (0,60-2,14) Mortalité ,91 (0,54-1,55) ARVO 2013 – D'après Tanaka E et al., communication orale 3168 actualisée

22 Images en Ophtalmologie Étude VIEW : événements thromboemboliques artériels et aflibercept (1) Tolérance à 96 semaines : événements thromboemboliques artériels avant adjudication APTC La plupart des événements rapportés ont été –Aflibercept : infarctus (1,2 %), AIT (1,2 %), AVC (0,8 %) –Ranibizumab : infarctus (2,4 %), AIT (0,5 %), AVC (0,7 %) Absence de relation dose/réponse 21 Ranibizumab mensuel (n = 595) Aflibercept 2q4 (n = 613) Aflibercept 0,5q4 (n = 601) Aflibercept 2q8 (n = 610) Total aflibercept (n = 1 824) ATE, n (%)30 (5,0)28 (4,6)31 (5,2)34 (5,6)93 (5,1) ARVO 2013 – D'après Heier JS et al., SIG 272 actualisé

23 Images en Ophtalmologie Étude VIEW : événements thromboemboliques artériels et aflibercept (2) Tolérance à 96 semaines : événements thromboemboliques artériels après adjudication 22 Ranibizumab mensuel (n = 595) Aflibercept 2q4 (n = 613) Aflibercept 0,5q4 (n = 601) Aflibercept 2q8 (n = 610) Total aflibercept (n = 1 824) Tout événement cardiovasculaire (APTC), n (%) 19 (3,2)15 (2,4)23 (3,8)22 (3,6)60 (3,3) Décès vasculaire, n (%) 3 (0,5)5 (0,8)8 (1,3)11 (1,8)24 (1,3) Infarctus du myocarde, n (%) 12 (2,0)6 (1,0)12 (2,0)7 (1,1)25 (1,4) AVC non fatal, n (%) 5 (0,8) 3 (0,5)5 (0,8)13 (0,7) ARVO 2013 – D'après Heier JS et al., SIG 272 actualisé

24 Images en Ophtalmologie Étude TWIN (1) Étude observationnelle et rétrospective analysant la pratique de 21 centres français Objectifs –Décrire l’évolution de l’AV des patients atteints de DMLA exsudative (selon l’échelle ETDRS) et traités par ranibizumab dans les conditions réelles –Comparer les résultats à ceux de l’étude LUMIÈRE Patients diagnostiqués plus récemment que ceux de l’étude LUMIÈRE : entre janvier 2010 et novembre /903 yeux ont été analysés 23 ARVO 2013 – D'après Oubraham H et al., abstr. 3821, poster B131 actualisé

25 Images en Ophtalmologie Étude TWIN (2) Description de la population et des pratiques Résultats à M12 24 LUMIÈRE (n = 551) TWIN (n = 881) p AV moyenne à l’inclusion53,456,8 Occultes/visibles (%)54,7/22,861,3/16,5 Délai moyen d’instauration du traitement (j)12,67,7< 0,001 Respect de la phase d’induction 1 IVT tous les 30 jours ± 7 jours pendant 3 mois (%) 39,656,6< 0,0001 Respect du suivi régulier Visites tous les 37 jours + 14 jours (%) 4,46,5NS LUMIÈRETWINp Gain moyen d’AV (lettres ETDRS)+ 3,2+ 4,3NS Gain d’au moins 5 lettres (%)37,043,70,012 Gain d’au moins 15 lettres (%)19,621,5NS ARVO 2013 – D'après Oubraham H et al., abstr. 3821, poster B131 actualisé

26 Images en Ophtalmologie Étude rétrospective, monocentrique et non-contrôlée 27/30 yeux naïfs d’anti-VEGF Possibilité d’injections à la demande dans les cas suivants –Perte de plus de 5 lettres –Nouvelle hémorragie –Exsudation significative Étude ranibizumab bimensuel (1) France 25 Protocole de suivi mensuel Protocole de TTT Injections possibles si nécessaire J0S4S8S12S16S20S24S28S32S36S40S44S48S52 Critère de jugement principal : % perte ≤ 15 lettres Schéma de traitement ARVO 2013 – D'après Cohen SY et al., abstr. 3808, poster B118 actualisé

27 Images en Ophtalmologie Résultats à S52 19 patients : 8 IVT fixes pour un gain moyen de + 11,7 lettres 8 patients (29,6 %) : 1 à 5 IVT de secours pour un gain moyen de + 0,75 lettres (IC : – 26 ; 29) Étude ranibizumab bimensuel (2) France ,4 lettres Semaines ARVO 2013 – D'après Cohen SY et al., abstr. 3808, poster B118 actualisé

28 Images en Ophtalmologie Étude ranibizumab bimensuel (3) France Résultats à S52 par comparaison aux essais randomisés 27 RanibizumabAflibercept 2q8 CATT FIXE VIEW1VIEW2 Étude COHEN VIEW1VIEW2 Pertes de moins de 15 lettres (%) 94,4 92,595,595,6 Gain AV moyenne 8,58,19,48,47,98,9 Gain d’au moins 15 lettres (%) 34,230,934,040,730,631,4 Variation CFT (µm) – 196– 116– 138– 159– 128– 149 Macula sèche à S52 (%) 43,763,660,474,063,471,9 Diminution lésion (%) –– 39– 47– 34– 50– 36 Nombre d’IVT 11,712,112,78,77,5 ARVO 2013 – D'après Sawada T et al., abstr. 3804, poster B114 actualisé

29 Images en Ophtalmologie Étude ranibizumab bimensuel (4) Japon Étude rétrospective, 13 yeux dont 12 naïfs Résultats à M6 (1 mois après dernière IVT) Gain moyen de + 8,5 lettres Réduction de la CRT de – 59 µm 28 M6 0,50 0,33 Évolution de l’AV (logMAR) *** * p < 0, ,00 0,50 0,00 Protocole de suivi mensuel IVT fixes tous les 2 mois Injections de sauvetage possible si nécessaire J0S4S8S12S16S20 Schéma de traitement ARVO 2013 – D'après Sawada T et al., abstr. 3804, poster B114 actualisé


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