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Master 1 Biochimie Isabelle MILAZZO UMR CNRS 6014 Equipe de Chimie Organique Biologique et Structurale Modélisation à partir de données expérimentales.

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1 Master 1 Biochimie Isabelle MILAZZO UMR CNRS 6014 Equipe de Chimie Organique Biologique et Structurale Modélisation à partir de données expérimentales de RMN

2 Modélisation Moléculaire Stratégie générale de la détermination de la structure 3D de polypeptides Attribution des fréquences de résonance Mesure des paramètres structuraux RMN Structure secondaire Contraintes de distances Contraintes angulaires Calcul de structures initiales Géométrie des distances Raffinement des structures Dynamique Moléculaire (recuit simulé) Structures finales Analyse RMN

3 A.Principes de la modélisation moléculaire I.Généralités II. Représentation empirique de l'énergie moléculaire III. Les méthodes de calculs empiriques 1.Algorithmes de minimisation d'énergie 2.Dynamique moléculaire B.Détermination de la structure 3D d'une protéine à partir de données de RMN I.Contraintes RMN utilisées pour les calculs II. Les méthodes de modélisation moléculaire appliquées aux peptides et protéines III. Evaluation de la qualité des structures Plan du Cours

4 I. Généralités

5 Modélisation Moléculaire = regroupement de différentes techniques pour Qu'est-ce que la Modélisation Moléculaire ? calcul graphisme construirevisualiser manipuleranalyser des molécules

6 Calculs Les calculs peuvent être effectués : -soit sur une station de travail en local (calculs courts) - soit sur un cluster de processeurs ou un CRAY (calculs longs)

7 Visualisation infographique et dessin de molécules à partir de données structurales et par l'utilisation d'un système informatique Utilisation de champs de forces empiriques pour déterminer les propriétés moléculaires ainsi que les distances intra- et inter- atomiques Corrélation entre des propriétés moléculaires et une structure moléculaire donnée Evaluation de la validité d'une structure moléculaire Obtention d'informations sur les mouvements dynamiques des molécules et sur leurs énergies Utilisation de banques de données pour identifier des systèmes moléculaires avec des points communs Application de la représentation infographique à la reconnaissance de molécules issues de chimie organique, bio-organique et médicale ainsi que des sciences des matériaux Objectifs de la Modélisation Moléculaire

8 Simuler une réaction chimique Simuler le mouvement des atomes d'hydrogène avec précision Simuler le comportement d'une molécule à très basse température Ce que la Modélisation Moléculaire ne peut pas faire …

9 Principe Général de la Modélisation Moléculaire molécule Environnement (solvant, macromolécule,...) Etat d'équilibre molécule-environnement = minimum d'énergie E E contient 3 termes : 1- E interne (molécule) 2- E interactions (molécule-environnement) 3- E solvant (environnement)

10 1. Méthodes quantiques ab initio Molécules concernées : petites molécules ou fragments moléculaires Nb d'atomes : ~ 10 Objectif : déterminer l'énergie et la distribution électronique -> Energies moléculaires calculées avec l'équation de Schrödinger avec le formalisme des orbitales moléculaires. Principe : - on ne traite que des électrons : les noyaux sont considérés comme fixes (approximation de Born-Oppenheimer) -résolution de l'équation de Schrödinger sans approximation Méthodes de calcul

11 2. Méthodes quantiques semi-empiriques Molécules concernées : molécules de taille moyenne Nb d'atomes : ~ 100 Objectif : déterminer l'énergie et la distribution électronique Principe : - idem méthodes ab initio mais on ne regarde que les électrons de valence -résolution de l'équation de Schrödinger avec approximations Méthodes de calcul

12 3. Méthodes empiriques Molécules concernées : molécules de grande taille Type de molécules : Hydrocarbures, Polymères, Protéines, Acides nucléiques, Membranes, Polysaccharides,... Nb d'atomes : > 100 et < Objectif : déterminer les minimas de l'énergie globale d'interaction (réduite à E interne ) Principe : - Molécule = billes + ressorts (forces harmoniques) associés à une série de fonctions de potentiel : E tot = E param1 + E param2 + E param3 + E param La somme de ces fonctions est exprimée sous la forme d'un champ de forces moléculaire ("force field") Méthodes de calcul

13 II. Représentation empirique de l'énergie moléculaire

14 Notions de Structure Moléculaire E total = E liés + E non_liés

15 1. Energies d'interactions entre atomes liés a. Déformation du squelette Elongation des liaisons C=C, k b = 570 kcal/mol.Å 2, b 0 = Å C-C, k b = 310 kcal/mol.Å 2, b 0 = Å

16 1. Energies d'interactions entre atomes liés a. Déformation du squelette Distorsion des angles de valence

17 1. Energies d'interactions entre atomes liés b. Energie de torsion ici, k  =1, n=3 et  =0

18 1. Energies d'interactions entre atomes liés c. Energie des angles impropres atome A de type sp 2,  =0 A X Y Z atome A de type sp 3,  =35.26° 

19 2. Energies d'interactions entre atomes non liés a. Energie d'interactions électrostatiques Loi de Coulomb  0 = permittivité du vide (  0 = 1)  r = permittivité relative qiqi qiqi distance interatomique (Å) E (kcal/mol) q i q j > 0 q i q j < 0

20 2. Energies d'interactions entre atomes non liés a. Energie d'interactions électrostatiques Calcul des charges q i et q j À partir de méthodes ab initio ou semi-empiriques Del Ré: calcul des charges sur les liaisons de type  (sigma) Gasteiger-Marsili: calcul des charges sur les liaisons de type  (sigma) et  (pi) fait appel à la notion d'électronégativité Hückel: calcul des charges sur les liaisons de type  fait appel à la notion d'électronégativité Gasteiger-Hückel: associe le calcul des charges  par la méthode de Gasteiger-Marsili et celui des charges  par Hückel Pullman: associe le calcul des charges  par la méthode de Del Ré et celui des charges  par la méthode de Hückel plus adapté pour les peptides et les protéines

21 2. Energies d'interactions entre atomes non liés b. Energie d'interactions de van der Waals Potentiel de Lennard-Jones terme répulsif terme attractif attraction répulsion r E

22 3. Notion de champ de forces Champ de forces = ensemble fonctions d'énergie potentielle + paramètres numériques (constantes de forces, valeurs d'équilibre, etc.) obtenus expérimentalement ou évalués théoriquement Exemples de champs de forces pour les molécules biologiques: AMBER (Kollman, 1981)peptides, acides nucléiquesSYBYL,... (Assisted Method Building and Energy Refinement) CHARMM (Karplus, 1983)mo. biologiques, macromo.,QUANTA, X-PLOR, CNS interactions petites mo.-macromo. (Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics) ECEPP (Scheraga, 1983)peptides et protéinesINSIGHT (Empirical Conformational Energy Program for Peptides) CVFF (Hagler, 1985)INSIGHT (Consistent Valence ForceField)

23 3. Notion de champ de forces Extraits du champ de forces CHARMM BOND CT1 C {SD=.034} ! ALLOW ALI PEP POL ARO ! Ala Dipeptide ab initio calc's (LK) fixed from 10/90 (5/91) BOND CT1 CT {SD=.036} ! ALLOW ALI ! alkane update, adm jr., 3/2/92 BOND CT2 C {SD=.034} ! ALLOW ALI PEP POL ARO ! Ala Dipeptide ab initio calc's (LK) fixed from 10/90 (5/91) BOND CT2 CT {SD=.036} ! ALLOW ALI ! alkane update, adm jr., 3/2/92 BOND CT2 CT {SD=.036} ! ALLOW ALI ! alkane update, adm jr., 3/2/92 BOND CT3 C {SD=.034} ! ALLOW ALI PEP POL ARO ! Ala Dipeptide ab initio calc's (LK) fixed from 10/90 (5/91)... ANGLE CT1 CT1 C {SD=.075} ! ALLOW ALI PEP POL ARO ! Alanine Dipeptide ab initio calc's (LK) ANGLE CT1 CT1 CT {SD=.074} UB ! ALLOW ALI ! alkane update, adm jr., 3/2/92 ANGLE CT1 CT2 CT {SD=.071} UB ! ALLOW ALI ! alkane frequencies (MJF), alkane geometries (SF) ANGLE CT2 CT1 C {SD=.075} ! ALLOW ALI PEP POL ARO ! Alanine Dipeptide ab initio calc's (LK)...

24 DIHEDRAL C CT1 NH1 C.20 {SD= 1.217} ! ALLOW PEP ! ala dipeptide update for new C VDW Rmin, adm jr., 3/3/93c DIHEDRAL C CT2 NH1 C.20 {SD= 1.217} ! ALLOW PEP ! ala dipeptide update for new C VDW Rmin, adm jr., 3/3/93c DIHEDRAL CT1 C NH1 CT1 MULTIPLE= ! ALLOW PEP ! Revised to adjust NMA cis/trans energy difference. (LK) ! ALLOW PEP ! Gives appropriate NMA cis/trans barrier. (LK) DIHEDRAL CT1 CT1 NH1 C 1.80 {SD=.406} ! ALLOW PEP ! ala dipeptide update for new C VDW Rmin, adm jr., 3/3/93c... IMPROPER NH1 X X H {SD=.122} ! ALLOW PEP POL ARO ! NMA Vibrational Modes (LK) IMPROPER NH2 X X H 4.00 {SD=.272} ! ALLOW POL ! adm jr., 8/13/90 acetamide geometry and vibrations IMPROPER O CT1 NH2 CC {SD=.081} ! ALLOW PEP POL ! adm jr., 8/13/90 acetamide geometry and vibrations IMPROPER O CT2 NH2 CC {SD=.081} ! ALLOW PEP POL ! adm jr., 8/13/90 acetamide geometry and vibrations IMPROPER O CT3 NH2 CC {SD=.081} ! ALLOW PEP POL ! adm jr., 8/13/90 acetamide geometry and vibrations IMPROPER O NH2 CT1 CC {SD=.081} ! ALLOW PEP POL ! adm jr., 8/13/90 acetamide geometry and vibrations IMPROPER O NH2 CT2 CC {SD=.081} ! ALLOW PEP POL ! adm jr., 8/13/90 acetamide geometry and vibrations Notion de champ de forces Extraits du champ de forces CHARMM

25 Représentation des états d'énergie = puits d'énergie

26 III. Les méthodes de calculs empiriques

27 2 grandes familles : 1. Mécanique moléculaire (minimisation de l'énergie) Objectif: - déterminer les minimas de l'énergie globale d'interaction (réduite à Einterne) 2. Dynamique moléculaire Objectifs: - simuler les mouvements intramoléculaires - optimiser les structures d'une façon plus efficace Les méthodes de calcul empiriques

28 III.1. Algorithmes de minimisation d’énergie

29 déterminer les minimas de l'énergie globale d'interaction (réduite à Einterne) Algorithmes de minimisation d’énergie coor. arbitraire unité d'énergie arbitraire Objectif

30 Algorithmes de minimisation d’énergie Principe Etant donné une fonction (une ou plusieurs variables indépendantes), trouver la valeur de la (ou des) variables(s) pour lesquelles la valeur de la fonction est la plus faible = si la fonction est continue ou dérivable : - dérivée première nulle Deux types de mimima possibles : Remarque Pas de méthode de minimisation pour déterminer le minimum global  détermination uniquement du minimum local le plus proche coor. arbitraire unité d'énergie arbitraire - minimum global : valeur la plus faible de la fonction - minima locaux : valeur minimum de la fonction dans un voisinage fini - dérivée seconde positive

31 Principe Soit une fonction F(x,y,z) Il s'agit de trouver un nouveau jeu de coordonnées (x',y',z') tel que F(x',y',z') < F(x,y,z) algorithmes itératifs qui, à chaque étape, déterminent un point où la fonction a une valeur plus faible  Différents types de méthodes : 1.Méthodes directes (Simplex - Random Search - Grid) 2.Méthodes des dérivées premières (utilisent uniquement la pente de la surface) (Steepest Descent - Conjugate Gradient - Powell) 3.Méthodes des dérivées secondes (utilisent la pente et la courbure de la surface) (Newton-Raphson) Algorithmes de minimisation d’énergie

32 Méthode Simplex X2 X1 Principe simplex = figure géométrique à N+1 sommets dans un espace à N dimensions Ex. 1: dans un plan, simplex = triangle Ex. 2: dans un espace à 3 dim., simplex = tétraèdre Problème !

33 Méthode Simplex Avantage méthode robuste (minimisation même de fonctions non continues) Inconvénients nombre important d'évaluations de la fonction   taille mémoire prop. à N 2 si N variables   méthode peu efficace  utilisation pour rectifier une mauvaise géométrie de départ

34 Méthode de la plus grande pente ("Steepest Descent") Principe A chaque étape de l'itération, recherche la direction de descente maximale (ou plus grande pente) On déplace x de  x et on cherche F(x+  x) La direction  x est dite direction de descente si  x.  F(x) < 0 Si  x est suffisamment petit, F(x+  x) écrite sous forme d'une série de Taylor :  F(x) = gradient de F(x)

35 Méthode de la plus grande pente ("Steepest Descent") Avantage Convergence rapide pour des structures loin du minimum Inconvénient Convergence lente autour du minimum (oscillation des directions)  utilisation sur les structures initiales dans les premières étapes de minimisation pour rectifier les mauvais contacts

36 Méthode du gradient conjugué Principe Même principe que méthode de Steepest Descent mais utilise l'information issue des itérations précédentes pour définir plus finement la direction et le pas Avantages Accélère la convergence Evite les oscillations autour du minimum Inconvénient Plus coûteuse en temps de calcul (x2 comparé à Steepest Descent) Inutilisable pour des structures présentant de mauvais contacts

37 Méthode de Powell Principe Même principe que méthode de Gradient Conjugué mais avec règles d'avancement supplémentaires

38 III.2. Dynamique moléculaire

39 Principes de base de la dynamique Objectif Simuler les mouvements des atomes à l'intérieur d'une molécule pour regarder les fluctuations autour d'un minimum  description thermodynamique du système étudié (entropie, énergie libre, chaleur spécifique, etc.) pour passer d'un minimum d'énergie à un autre  optimiser les structures de façon plus efficace coor. arbitraire unité d'énergie arbitraire  T (E c )

40 Principes de base de la dynamique Remarque psns ss mss Echelle de temps Mouvements détectables locaux Dynamique moléculaire globaux repliement mouvements de domaines

41 Principe Déplacement des atomes les uns par rapport aux autres sous l'action d'un champ de forces reproduisant au mieux l'ensemble de leurs interactions Chaque atome est considéré comme une masse ponctuelle dont le mouvement dépend et est déterminé par l'ensemble des forces exercées par tous les atomes en fonction du temps Principes de base de la dynamique

42 Principe Au temps t, chaque atome i, de vecteur position r i et de masse m i obéit aux équations de mouvements de Newton : La force F i exercée sur l'atome i par les autres atomes est donnée par où V = fonction de l'énergie potentielle totale d'interactions auxquelles est soumise la molécule Intégration de ces équations de mouvement  évolution de chaque atome en fonction du temps = trajectoire sous forme d'une série de positions et de vitesses dans l'espace Principes de base de la dynamique

43 Déroulement d'une dynamique 3 étapes : 1.thermalisation 2.équilibration 3.production

44 Types de dynamique Dynamique dans le vide Avantages Plus grande simplicité Plus grande rapidité de calcul Permet un temps de dynamique plus long Inconvénients Simulation d'une molécule hors de son contexte normal Augmentation des interactions électrostatiques dans la molécule Impossibilité de simuler les effets hydrophobes

45 Types de dynamique Dynamique en présence de solvant Avantages Meilleure prise en compte de l'effet électrostatique Possibilité de formation de liaison H avec le solvant Prise en compte (partielle) de l'effet hydrophobe Meilleure stabilité du système Inconvénients Evaluation de tous les termes plus longues Ne permet pas de longue dynamique

46 Exemple d'analyse d'une dynamique Fluctuations Calcul de l'écart quadratique moyen (RMSD : Root Mean Square Deviation) de chaque structure par rapport à une structure de référence Structure de référence : structure moyenne de la dynamique structure expérimentale structure de départ

47 Exemple d'analyse d'une dynamique Fluctuations Exemple : Fluctuations lors d'une dynamique de 60 ps de la bactériorhodopsine


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