1 Phosphate – Pharmacotechnie - Biomatériaux Nanostructured bioceramic coatings deposited by low energy plasma for medical implants NANOMED 2 Revêtements.

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1 1 Phosphate – Pharmacotechnie - Biomatériaux Nanostructured bioceramic coatings deposited by low energy plasma for medical implants NANOMED 2 Revêtements de biocéramiques nanostructurés obtenus par projection plasma à basse énergie pour implants médicaux

2 2 Accroissement de la durée de vie Exigences pour une bonne qualité de vie Préambule Développement de la chirurgie régénérative et des dispositifs médicaux implantés Fort accroissement de la demande d'endoprostheses 110 000 implants dentaires pour la France (2002) (168 000 en Espagne; 409 000 en Italie et 419 000 en Allemagne) 130 000 prothèses de hanche implantées annuellement en France (dont 15% de reprises) Durée de vie moyenne des prothèses: 15 – 20 ans

3 3 Amélioration de l'ostéointegration ? 1.Rugosité de surface (ancrage mécanique) 2. revêtements Bioactifs (ancrage chimique) Prothèses et implants pour tissus durs Utilisation de métaux bioinertes (Titane et ses alliages TA6V) Réponses de l'organisme : - Formation tissu fibreux mauvaise biointégration de l'implant - Contact direct os-implant ostéointegration (1) attaque acide sablage Hydroxyapatite (1) Le Guehennec L. et al. Dental materials, 23 (2007) Préambule

4 4 PO 4 3 - OH - Ca 2+ Composition chimique : Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Hydroxyapatite ? Biocompatibilité Analogie structurales avec le mineral osseux Osteoconductivité (osteoinductivité ?) Préambule

5 5 Cathode (+) Anode (-) Plasma Gas Plasma Arc HA Feedstock Molten particles Coating 80-150 m Comment obtient-on des revêtements de HA ? Projection Plasma Procédé industriel le plus utilisé Amélioration de la fixation des implants et favorisent la croissance osseuse Préambule

6 6 CaO + melt TCP+TTCP OHAp HA ACP (+ CaO) TCP+TTCP OHAp HA Decomposition de HA Formation de CaO, TCP, TTCP and an amorphous phase (ACP) Dégradations (craquelures, écaillage) fixation altérée, inflammation … Controverse Bonne adhésion au substrat Industriellement contrôlé Préambule

7 7 Solutions ? Par exemple : * Fluorhydroxyapatite 50 : Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH)F * Fluorapatite : Ca 10 (PO 4 ) 6 F 2 * Chlorapatite : Ca 10 (PO 4 ) 6 Cl 2 * Strontium Chlorapatite : Ca 10-x Sr x (PO 4 ) 6 Cl 2 1. Amélioration des paramètres de projection 1.Utilisation d'apatites plus stables thermiquement que HA Préambule

8 8 Construction d'une nouvelle mini-torche plasma basse énergie Elaboration de poudres adaptées Caractérisations physico-chimique Test biologiques Objectifs

9 9 Objectifs Powders development Coatings characterization Scale up LEPS system Animal implantation Hydroxyapatite Cells culture Nanomed 2 project

10 10 LEPS device Construction d'une mini-torche

11 11 Synthèses et caractérisation de différentes apatites Hydroxyapatite : poudre commerciale Chlorapatite: solide-gaz Fluorhydroxyapatite : co-precipitation Chlorapatite strontique : réaction en sel fondu Evaluation et stabilité thermique Développement des poudres

12 12 Preparée par co-precipitation en milieu aqueux Calcinée and identifiée par DRX selon la norme ISO 13779-3: 2008 Granulométrie : 50 - 80 µm Ca/P = 1.67 CaO test négatif Hydroxyapatite : New commercial powder Développement des poudres

13 13 2NH 4 Cl (v) + Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 (s) Ca 10 (PO 4 ) 6 Cl 2 (s) + 2NH 3 (v) + 2H 2 O (v) Chlorapatite: réaction Solid-gaz NH 4 Cl Argon granules de HA Méthode de synthèse simple et rapide, facilement transposable à l'échelle industrielle T = 950 °C Conversion totale après 30 minutes Développement des poudres

14 14 XRD ClA: Hexagonal Monoclinic (185-210°C) (2) 20253035404550556065 2 Theta (°) HA ClA Poudres minéralogiquement pures (2) Elliott J.C. Structure and chemistry of the apatites and other calcium orthophosphates (1994) JCPDS : 01-70-1454 Développement des poudres

15 15 Granulometrie Coulabilité 100 g de powder durée (sec) PoudreHAClA Durée (sec)2726475 Mesures conformes à la pharmacopée Européenne La poudre de ClA est naturellement adaptée à la projection plasma Small sized particles Développement des poudres

16 16 Avantages de la Chlorapatite Synthèse par réaction solide-gaz à partir d'un produit industriel Réaction rapide et facilement transposable industriellement. Poudre adaptée à la projection plasma. Elaboration de la chlorapatite strontique par une méthode difficilement industrialisable Nouvelle Synthèses (Fluorhydroxyapatite, Fluorapatite) agglomeration des particules problèmes de coulabilité Inconvénient des autres poudres Développement des poudres

17 17 Paramètres de projection Mini torch flame diameter Conventional torch diameter Energy: 13 - 15 kWEnergy: 20 – 40 kW SOD: 40 mmSOD: 80 à 100 mm LEPS mini torchConventional APS > optimisation des paramètres et du design pour la projection de petites particules optimisation des paramètres et du design pour la projection de petites particules Basse energie: 13 kW Stand-of-distance: 40 mm faible diamètre de flamme Limite la décomposition dépôts de faible épaisseur sur petits implants Détermination des paramètres de projection

18 18 Micro-Spectroscopie RAMAN Présence de phase amorphe Formation d'oxyapatite Caractérisation des dépôts Analyses semi-quantitatives HA 1 PO 4 band decomposition 910920930940950960970980990 Oxyapatite Raman shift (cm -1 ) Hydroxyapatite Oxyapatite Amorphous phase 20040060080010001200 Raman shift (cm ) HA powder HA-coating 1 PO 4 3 PO 4 4 PO 4 2 PO 4 HA coating HA powder

19 19 1 PO 4 band decomposition Quantité de phase amorphe très faible dans les dépôts de ClA 910920930940950960970980990 Raman shift (cm -1 ) Amorphous phase Oxyapatite Chlorapatite Oxyapatite 400500600700800900100011001200 Raman shift (cm ) 1 PO 4 3 PO 4 2 PO 4 4 PO 4 ClA coating ClA powder Micro-Spectroscopie RAMAN Analyses semi-quantitatives ClA Caractérisation des dépôts

20 20 2 µm Partially recrystallized splat Recrystallized particles Microstructure des dépôts Analyses locale par microspectroscopie Raman ACP ClA OA ACP 930940950960970980990 Raman shift (cm -1 ) 930940950960970980990 Raman shift (cm -1 ) OA Caractérisation des dépôts

21 21 coating Resine substrat Identification et imageries des différentes phases ( ACP, HA (ou ClA) et OA dans les dépôts La spectroscopie Raman permet une analyse locale semi-quantitative de lhétérogénéité des dépôts Caractérisation des dépôts

22 22 Adhésion des dépôts Standard adhesion test en conformité avec les normes ASTM adhesive coating coating* Force (KN)** Adhesion** N/mm 2 (MPa) Hydroxyapatite4.80 ± 0.359.78 ± 0.72 Chlorapatite4.02 ± 0.888.18 ± 1.80 * HA and ClA 12 passes **Average performed on 4 samples of each composition ASTM C633-01 Caractérisation des coatings

23 23 Evaluation biologique Cytotoxicité du dépôt Adhésion et proliferation de cellules ostéoblastiques Implantations chez le mouton sheep (ENVT)

24 24 Evaluation of coating cytotoxicity Pas de cytotoxicité Evaluation biologique Human osteoprogenitors cells Apatite coating on Ti substrate Cytotoxicity of HA/ClA discs

25 25 Adhésion et prolifération des cellules osseuse Pas de différences significatives entre HA et ClA Adhésion et prolifération des Osteoblastes Evaluation biologique

26 26 Sites intra osseux : 2 femurs and 2 humerus 2 implants par site 8 implants par mouton 2 temps d'implantation : 2 et 6 mois 5 moutons par durée d'implantation Evaluation in vivo Implantation Explantation procedure Evaluation biologique

27 27 Mini-torche fonctionelle construite Plusieurs méthodes de synthèse ont été testées Les dépôts de HA et ClA montrent une bonne crystallinité 50% pour HA et 98% pour ClA. Faible taux de phase amorphe dans les dépôts de ClA. Visualisation de l'hétérogénéité des dépôts par imagerie Raman. Les dépôts en ClA semblent prometteurs Conclusion

28 28 Perspectives Achever les analyses des explants Caractériser quantitativement l'hétérogénéité des dépôts et corréler avec le comportement biologique Mettre au point des analyses unitaires des prothèses revêtues Réaliser et tester des dépôts d'apatites strontique

29 Remerciements Inasmet-Tecnalia, San Sebastian – Spain Maria PARCO Inigo BRACERAS Projection Plasma System Monbazens - FRANCE Gérard COLLONGES Teknimed LUnion - FRANCE Stéphane GONCALVES ENVT Toulouse - FRANCE Didier MATHON INSERM – CHU Rangueil Toulouse - FRANCE Anne BROUCHET

30 30 Bilan scientifique: Une thèse soutenue (Imane DEMNATI) 2 publications 4 communications dans des congrès internationaux Four tubulaire équipé Participation à lachat dun spectromètre Raman