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Résistances acquises aux Anti-Vitamines K Rôle des apports alimentaires en Vitamine K Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS.

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1 Résistances acquises aux Anti-Vitamines K Rôle des apports alimentaires en Vitamine K Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

2 Patients mal équilibrés sous AVK 20 à 25 % des patients sous AVK sont mal équilibrés : compliance, observance insuffisantes : coopération et adhésion insuffisantes au traitement interactions médicamenteuses pathologie intercurrente : fièvre, diarrhée, vomissements... modification, fluctuations ou inconstance des apports en Vit K Kumar S Thromb Haemost 1989;62: Marongiu F Lancet 1992;340: Booth SL Thromb Haemost 1997;77: Fédération italienne des cliniques danticoagulant 1998 Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000;12:26-39

3 Résistance aux AVK (1) Définition Patients nécessitant de fortes doses dAVK > doses usuelles pour maintenir INR en zone thérapeutique Etiologies - compliance, observance insuffisantes - TP-INR non valide (prélèvement) ou non applicable (ACC) - interactions médicamenteuses : induction enzymatique anticonvulsivants, barbituriques, carbamazépine - apports alimentaires importants en Vit K - hypothyroïdie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie - œdème, syndrome néphrotique - malabsorption de lAVK - résistance génétique aux AVK Hulse ML Pharmacotherapy 1996;16: Fédération italienne des cliniques danticoagulant 1998 Coumadin® DuPont Pharma Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000;12:26-39

4 Résistance aux AVK (2) Interactions médicamenteuses cliniquement significatives : médicaments disponibles en France vitamine K*# sucralfate*# cholestyramine*# alcoolisme chronique : consommation alcool 250g/j, durée > 3 mois *# anticonvulsivants : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine*# antibiotiques : griséofulvine, rifampicine*# aminoglutéthimide# chlordiazepoxide# *Fédération italienne des cliniques danticoagulant 1998 #Hirsh J Chest 2001;119:8S-21S #Wells PS Ann Intern Med 1994;121:

5 Concordance de posologie AVK au sein des couples Suivi 10/93 à 05/94 sous phenprocoumon Couples [ (n=33) (n=33)] versus Contrôles [ (n=33) (n=33)] appariés âge, sexe, INR cible Posologie de phenprocoumon corrélation entre époux r = 0,57 r = 0,57 p = 0,0008 non retrouvée chez contrôles Effet des apports en Vit K1 ? van Haeften TW BMJ 1997;314:1386

6 Variation saisonnière de leffet anticoagulant des AVK 382 patients sous acénocoumarol depuis au moins 5 ans suivi 5 ans (1987 – 1991) : INR soit 421 INR/mois Parme INR moyen/saisondose moyenne/saison Acénocoumarol Automne3,1 [3 – 3,2]2,3 mg/j Hiver3,1[3 – 3,2]2,3 mg/j Printemps2,9 [2,85 – 3]2,3 mg/j Été2,9 [2,85 – 3]2,4 mg/j p = 0,018NS Manotti C Thromb Haemost 1994;71:

7 Apports en Vit K1 effet anticoagulant AVK 1000 µg de Vit K1 / jour sous forme de : épinards 300 g broccolis 400 g choux de Bruxelles400 g laitue 750 g Interférence avec Warfarine 1000 µg de Vit K1/ jour pendant 7 jours2 jours 1 jour Patients avec TP9/13 3/72/5 69% 43%40% infra-thérapeutiques 69% 43%40% IC 95% [39 – 91][5 – 85][10 – 86] Pedersen FM J Intern Med 1991;229:

8 Neutralisation AVK Vit K1 IV faible dose Patients (n=31) sous warfarine avec INR > 5 sans hémorragie ni insuffisance hépato-cellulaire Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique (minimum 24 h) Administration IV de Vit K1 : 500 à 1000 µg Dose VitK1 IVINR obtenu à 24 h INR [2 – 3] INR < 2 80 %50 % µg8/10 80 % 5/10 50 % 62 %0 % 500 µg13/21 62 % 0/21 0 % Shetty HG Thromb Haemost 1992;67:13-15

9 Neutralisation AVK Vit K1 per os faible dose Patients (n=62) sous warfarine avec 4,4 < INR < 10 sans hémorragie, ni haut risque hémorragique Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique Administration per os de Vit K1 : 1000 µg INR moyen[IC 95%]Intervalle 5,8 Initial 5,8 [5,5 - 6,1][4,5 - 9,5] Après Vit K 2,9 16hJ1 2,9 [2,5 - 3,2][1,3 - 8,9] reprise warfarine : 37/63 59% à J1 2,2 2 ème jour 2,2 [1,9 - 2,5] 2,1 3 ème jour 2,1 [1,8 - 2,4] Crowther MA Thromb Haemost 1998;79:

10 AVK Suppléments vitaminiques contenant Vit K1 Volontaires sains (6 ; 6 ) sous Acénocoumarol INR [2 - 2,5] Diète stabilisée évitant aliments très riches en Vit K Apport per os Vit K1 pharmacologique (période 1 semaine) Vit K1100 µg/j200 µg/j300 µg/j500 µg/j -11,5 %-23 %-26 %-31,5 % INR moyen -11,5 %-23 %-26 %-31,5 % (4 INR/semaine) Risque d interaction significative avec AVK si dose Vit K1 > 150 µg/j Schurgers ISTH 2001

11 Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (1) 50 patients débutant la Warfarine : entretien diététique à 2 et 8 semaines Israël 36 % Apports importants en Vit K1 [ 250 µg/j] chez 18/50 36 % épinards 50g/j, broccoli 100g/j, laitue 200g/j, chou 200g/j 32 % associés à une résistance relative à warfarine chez 16/50 32 %16/18 Résistance relative Warfarine exprimée en Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines Ttt ISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m 2 ) Spécificité faible ISW pour apports Vit K1 : autres causes de résistance compliance, médicament, maladie intercurrente Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:

12 Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (2) Apports journaliers en Vit K1 modérés < 250 µg/j importants 250 µg/j (n = 32) (n = 18) Apports Vit K µg/j µg/j Posologie d'entretien 4,45,8 Warfarine 4,4 1,3 mg/j p = 0,0335,8 1,8 mg/j 47 %89 % ISW* 1,115/3247 % p = 0,00816/18 89 % ISW* 1,1 Détection des apports importants en Vit K1 ( 250 µg/j) par ISW* 1,1 53 %89 % spécificité53 %sensibilité 89 % *Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines Ttt ISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m 2 ) Spécificité faible ISW pour apports Vit K1 : autres causes de résistance compliance, médicament, maladie intercurrente Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:

13 Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (3) Résistance relative Warfarine : ISW 1,1 Index de Sensibilité à Warfarine (8 semaines Ttt) ISW > 1,1ISW 1,1 INR au 5 ème jour de warfarine médiane3p < 0,0011,9 Dose de warfarine 25,4 Dose cumulée initiale 25,4 6,4 mgp = 0, ,2 mg pour INR 2 3,55,7 Posologie d'entretien 3,5 1,0 mg/j p < 0,0015,7 1,7 mg/j Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:

14 Régime stabilisé, carencé en Vit K1 et patients mal équilibrés sous AVK 20 patients sous acénocoumarol depuis au moins 1 an Equilibre insuffisant si nécessité de > 20 INR / an absence d'autre cause déséquilibre que le régime en Vit K1 % INR dans l'intervalle thérapeutique 20 – 40 µg/j Avant régime (2 mois) Sous régime stabilisé Vit K1 pendant 2 mois: 20 – 40 µg/j ContrôleRégime Groupe 1 (n = 10)38/71 60/71 53 %84 % 53 % [42 – 64] 84 % [69 – 98] : 31 % p = 0,0002 : 31 % [17 – 45] Groupe 2 (n = 10)38/6135/61 62 % [48 – 73] 57 % [45 – 70] NS Marongiu F Lancet 1992;340: Sorano GG Haemostasis 1993;23:77-82

15 Apports en Vit K1 et fracture de hanche (1) Étude prospective de cohorte : Framingham Heart Study 335 ; 553 âge moyen : 75 ans [ ] suivi 7 ans fractures ostéoporotiques de hanche : 2,3 % ; 6,4 % Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche 4 ème quartile versus 1 er quartile médiane : 254 µg/j médiane : 56 µg/j 3,1 %7,2 % RR ajusté* = 0, % 7 / 227 3,1 % p < 0,0416 / 223 7,2 % RR ajusté* = 0, % IC 95% [0,13 – 0,94] *ajustement : âge, sexe, BMI, activité physique, tabac, alcool apports énergie, Ca ++, Vit D, caféine Mais aucune association entre ostéodensitométrie et apports en vit K1 Booth SL Am J Clin Nutr 2000;71:

16 Apports en Vit K1 et fracture de hanche (2) Etude prospective de cohorte : Nurses' Health Study Cohort , âge : ans, suivi 10 ans 270 fractures de hanche lors d'un traumatisme modéré Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche 2-5 ème quintile ( 109 µg/j) versus 1 er quintile ( < 109 µg/j) RR ajusté* = 0,70-30 % RR ajusté* = 0,70 [0,53 – 0,93] -30 % *ajustement : âge ; apports en calcium, Vit D, protéines, alcool, caféine ; BMI ; ménopause et THS ; tabac ; activité physique. 5 ème quintile : > 242 µg/j Effet seuil : 109 µg/j d'apports en Vit K1 Apports en laitue et risque relatif de fracture de hanche [ > 227g/jour] versus [ < 227g/semaine] RR = 0, % RR = 0,55 [0,40 – 0,78] -45 % Feskanich D Am J Clin Nutr 1999;69:74-79

17 Aliments riches en Vit K : Erreurs jusquen 1994 Ensminger AH Foods & Nutrition Encyclopedia 2 nd Edition 1994 Curative chick bioassay dose minimum maintenant normale la coagulation de poussins au bout dun mois Thé vert Café Porc Beurre Œuf Blé, avoine versus dosage en HPLC : Gold Standart

18 Aliments riches en Vit K : Erreurs jusquen 2001 Fédération italienne des Cliniques danticoagulant 1998 beurre, œufs, thon Diététique et nutrition 5ème édition Apfelbaum M 1999 poisson, foie Dictionnaire Vidal 2001 : anticoagulants oraux carottes, abats, céréales GEHT 2000 foie Carnet de traitement anticoagulant : Fédération Française Cardiologie foie, thé vert Fiche de transparence AFSSAPS AVK Presse Med 2001;30: abats, carottes, foie, tomates

19 Tables daliments riches en Vit K : évaluation par HPLC USAUKAutricheFinlandeHollandeRFA Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992;40: Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992;40: Booth SL, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1995;43: Shearer MJ. J Nutr 1996;126(4 Suppl):1181S-1186S. Bolton-Smith C, Shearer MJ. Br J Nutr 2000;83: Jakob E, Elmadfa I. Food Chemistry 1996;56: Koivu TJ, Piironen VI. J Agric Food Chem 1997;45: Piironen V, Koivu T. Food Chemistry 1997;59: Vermeer C. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14: Schurgers LJ, Vermeer C Haemostasis 2000;30: Scherz H, Senser F éditeurs. La composition des aliments, tableaux des valeurs nutritives, 5 ème édition, fondé par Souci SW, Fachmann W, Kraut H. Medpharm, Stuttgart, 1994, 1091p. France ?

20 Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (1) Bette ou blette : 830 µg/100g [665 – 1215] Broccoli : 180 µg/100g [110 – 270] Chicorée frisée : 230 µg/100g Choux de Bruxelles : 280 µg/100g [150 – 470] Choux : 60 µg/100g [22 – 530] Chou rouge : 30 µg/100g [8 – 50] Chou blanc : 70 µg/100g [50 – 165] Chou (sans précision) : 170 µg/100g [50 – 1100] Choucroute : 25 µg/100g [13 – 80] Choux frisé : 770 µg/100g [535 – 1460] Collard (proche du choux frisé mais sans feuilles frisées) : 410 µg/100g [370 – 440] Légumes Légumes : apports en µg/100g Cresson : 280 µg/100g [170 – 350] Epinards : 380 µg/100g [240 – 1150] Fenouil (feuilles) : 240 µg/100g* Laitue : 150 µg/100g [80 – 1300] Laitue croquante : 35 µg/100g [30 – 40] Pourpier : 380 µg/100g

21 Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (2) Artichaut : 14 µg/100g Asperge : 60 µg/100g [24 – 340] Avocat : 20 µg/100g [9 – 40] Carotte : 10 µg/100g [5 – 20] Chou-fleur : 20 µg/100g [5 – 300] Celeri : 19 µg/100g [14 – 29] Céléri rave : 41 µg/100g [12 – 100]* Concombre : 19 µg/100g [7 – 26] Haricot vert : 36 µg/100g [12 – 50] Okra, gombo (bonnet grec) : 40 µg/100g Poireau : 14 µg/100g [11 – 44] Pois : 30 µg/100g [20 – 40] Potiron, citrouille : 16 µg/100g Tomate : 6 µg/100g [3 – 19] Légumes Légumes : apports en µg/100g

22 Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (3) Herbes aromatiques Amarante : 1140 µg/100g (colorant alimentaire rouge) Aneth : 280 µg/100g Ciboulette ou ciboule : 270 µg/100g [190 – 570] Coriandre : 910 µg/100g [310 – 1510] Menthe : 230 – 860 µg/100g Persil : 550 µg/100g [360 – 900] Légumes secs Fèves : 19 µg/100g Haricot de Soissons : 8 – 19 µg/100g Lentilles : 22 µg/100g Pois chiches : 21 µg/100g Soja : 40 µg/100g [35 – 50] Fruits Kiwi : 27 µg/100g [25 – 35] Cassis : 30 µg/100g Groseille (rouge) : 11 µg/100g Frambroise : 10 µg/100g Prune : 12 µg/100g [8 – 15] Rhubarbe : 11 µg/100g*Noix Pistache : 70 µg/100g [50 – 70] Cajou : 26 µg/100g* Pécan : µg/100g Noix mélangées sans cacahuètes : 13 µg/100g Apports en µg/100g

23 Variation du contenu en Vit K1 Plantes Stade de maturation, degré de pigmentation verte (contenu chlorophylle) Saison (été > hiver) Feuilles externes Vit K1 > feuilles internes Peau, pelure, épluchure Vit K1 > chair, racine, bulbe-oignon, tubercule, jus de fruits Stabilité vit K lors cuisson (ébullition,vapeur, micro-ondes), irradiation-, séchage, congélation Graines et farines de céréales : pauvres en Vit K1 (Ferland 92)(Booth 93)(Shearer 96)(Koivu 97) (Booth 99)(Bolton-Smith 00)

24 Chloroplaste : siège de Vitamine K1

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28 Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (4) Huiles végétales et produits dérivés Huiles végétales et produits dérivés : apports en µg/100g Huiles Pépins de raisin : 280 µg/100g* Soja : 150 µg/100g [130 – 200] Colza : 140 µg/100g [110 – 170] Graine de potiron, citrouille : 112 µg/100g Coton : 60 µg/100g Olive : 50µg/100g [30 – 80] Germe de blé : 24 µg/100g* Noix : 15 µg/100g [10 – 15] Carthame : 11 µg/100g [6 – 28] Margarines : 50 µg/100g [13 – 110] Mayonnaise : 62 µg/100g [42 – 81] Vinaigrette : 51 µg/100g

29 Vitamine K1 : huiles

30 Variation du contenu en Vit K1 Plantes Huiles végétales et produits dérivés margarine, mayonnaise, assaisonnement (vinaigrette) gâteaux, pâtisseries Flacon en verre transparent et exposition lumière perte de Vit K1 Durée dexposition 2j10 j 90 % 90 % lumière du jour 90 % 90 % lumière fluorescente50 % 90 % (Ferland 92)

31 Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (5) Plats préparés Salade assaisonnée : 100 µg/100g Salade de choux cru : 60 µg/100g [45 – 100] Bœuf chow mein : 30 µg/100g Nouilles au thon : 20 µg/100g Thon à l'huile : 6 – 24 µg/100g Samosa viande : 17 µg/100g Taco/toscada : 16 µg/100g Friand viande : 12,5 µg/100g Chips de pomme de terre : 9 – 15 µg/100g Œufs brouillés : 12 µg/100g Pain de viande : 12 µg/100gDesserts Muffin aux myrtilles : 25 µg/100g Pop-corn éclatés dans l'huile : 20 µg/100g Cake : µg/100g Biscuit gingembre : 15 µg/100g Brownies : 14 µg/100 g Crackers : biscuit salé au beurre : 13 µg/100g Gâteau roulé : 11 µg/100 g Tarte aux pommes : 11 µg/100 g Tarte au potiron : 10 µg/100 g Cookies : 10 µg/100 g Beignet : 10 µg/100 g Préparation avec huiles végétales : Apports en µg/100g

32 Aliments riches en Vit K2 : ménaquinones Bactéries Vit K1 Vit K2MK-4MK-n Apports en µg/100g Vit K1 Vit K2MK-4MK-n Foie de ruminant Foie de ruminant : vache (MK-7 à 13) Cuisse doie 30 Pâté de foie doie Fromages Fromages : fermentation bactérienne > moisissures Tous types2, , [ ](MK-7 à 9) lait caillé25[ ](MK-8 à 9) durs (Hollandais)10 75 [ ](MK-8 à 9) mous (Français)55[ ](MK-8 à 9) Beurre 1115 Jaune dœuf 31 Soja fermenté Natto Soja fermenté Natto Natto bacillusménaquinone MK-7

33 Vitamine K2 : fermentation bactérienne

34 Biodisponibilité des Vit K1 & K2 Alimentaires Volontaires sains (6 ; 6 ) sous Acénocoumarol INR [2 - 2,5] Diète stabilisée évitant aliments très riches en Vit K Repas unique avec aliments très riches en Vit K INRduréebiodisponibilité* -14 %24 h10 % Epinards 400g (1500 µg Vit K1)-14 %24 h10 % -14 %24 h35 % Broccolis 400g (625 µg Vit K1)-14 %24 h35 % -24 % Natto 100g (1000 µg MK-7)-24 %4 j *versus apport pharmacologique per os en Vit K1 (période 1 semaine) Repas unique riche Vit K1 : faible risque déstabilisation AVK Repas unique riche Vit K2 (MK-7): risque réel de déstabilisation AVK Fromages ? Schurgers ISTH 2001

35 Apports en Vit K en cas de traitement par AVK < 250 µg/j Sensibilité relative AVK si Apports Vit K1 < 250 µg/j (Lubestky 99) µg/j Equilibre Ttt AVK si Régime stabilisé, carencé Vit K1 = µg/j (Marongiu 92) Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche Nurses' Health Study Cohort ( Feskanich 99) 109 µg/j Effet seuil : absence de risque si apports Vit K1 109 µg/jChoix 1µg/kg/j Apports Journaliers Recommandés en Vit K = 1µg/kg/j 65 µg/j- 80 µg/j National Research Counsil µg/j- 80 µg/j Stabilisation Stabilisation des apports en Vit K plutôt que restriction (Booth 97)


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