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1 Purpura thrombopénique auto-immun de ladulte: De la physiopathologie au traitement. Actualités Bertrand Godeau Centre National de Référence pour la Prise.

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1 1 Purpura thrombopénique auto-immun de ladulte: De la physiopathologie au traitement. Actualités Bertrand Godeau Centre National de Référence pour la Prise en Charge et le Traitement des Cytopénies Autoimmunes de lAdulte Service de Médecine Interne CHU Henri Mondor, Créteil, France Bertrand Godeau Centre National de Référence pour la Prise en Charge et le Traitement des Cytopénies Autoimmunes de lAdulte Service de Médecine Interne CHU Henri Mondor, Créteil, France

2 Thrombopénie CENTRALE CONSOMMATION SEQUESTRATION IMMUNOLOGIQUE

3 PTI Comment faire le diagnostic ? Anomalie des autres lignées ? Aspect du frottis ? (schizocytes ?) Organomégalie ? Hémostase Myélogramme (facultatif ?) Anomalie des autres lignées ? Aspect du frottis ? (schizocytes ?) Organomégalie ? Hémostase Myélogramme (facultatif ?) BCSH, Br J Haematol 2003

4 Splénomégalie Adénopathies HémostaseSchizocytes ? Anomalie des autres lignées Myélogramme Centrale Possible Nle (ou CIVD) Non le plus souvent OUI +++ANORMAL ConsommationPossibleCIVDOui si MATVariableNormal Séquestration Oui (grosse rate) Nle ou insuffisance hépatocellulaire NonOUI +++Normal Immunologique Non le plus souvent Normale +++NON +++ NORMAL Comment faire le diagnostic ?

5 Quelques données importantes Attention à la fausse thrombopénie Sang capillaire Tube citraté Médicaments ? Ancienneté de la thrombopénie ? Notion de thrombopénie familiale Attention à la fausse thrombopénie Sang capillaire Tube citraté Médicaments ? Ancienneté de la thrombopénie ? Notion de thrombopénie familiale

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7 Examens biologiques utiles dans le cadre du Dg dun PTAI ? INDISPENSABLES UTILES A DISCUTER * NFS + frottis (schizocytes ?) * Ac antiphospholipides * Durée de vie Plq * Bilan hépatique * Bilan dautoimmunité * Autres sérologies * TP, TCA, Fg * Dosage pondéral Ig * Ac antiPlq * SéroVIH, VHC, VHB * Echo abdo * Myélogramme (±) * Biopsie médullaire * TSH Dans les cas difficiles uniquement, intérêt dun test thérapeutique: la sensibilité aux corticoïdes (voire aux IgIV) est un argument fort en faveur du mécanisme immunologique de la thrombopénie

8 Quand faire le myélogramme ? Age > 60 ans Anomalie des autres lignées Anomalie du frottis Organomégalie Absence de réponse à un Tt de première ligne Problème de lenfant… Age > 60 ans Anomalie des autres lignées Anomalie du frottis Organomégalie Absence de réponse à un Tt de première ligne Problème de lenfant…

9 Résumé des recommandations de lASH et du BCSH Traitement non indiqué si plaquettes >30x10 9 /L Traitement initial: cure courte de corticoïdes et/ou IgIV Traitement après échec du traitement initial: splénectomie Autres options thérapeutiques: IgIV, alkaloïdes, anti-D, danazol, azathioprine, cyclosporine Patients réfractaires: rituximab Traitement non indiqué si plaquettes >30x10 9 /L Traitement initial: cure courte de corticoïdes et/ou IgIV Traitement après échec du traitement initial: splénectomie Autres options thérapeutiques: IgIV, alkaloïdes, anti-D, danazol, azathioprine, cyclosporine Patients réfractaires: rituximab ASH = American Society of Hematology; BCSH = British Committee for Standards in Haematology.

10 Traitements de premières lignes Pronostic vital en jeu o IVIg (2g/kg) + HDMP + platelet transfusions +/- anti-D +/- vinca alkaloids o IVIg (1 to 2 g/kg) o HDMP o Dexamethasone o Anti-D o Oral PRDN Sd hémorragique mineur ?

11 IgIV plus efficaces avec réponse plus rapide, plus fréquente, plus prolongée HDMP (n=60)IVIg (n=56) P Day 100- Day 2< 10% - Day 331 %41 %0.44 Day 460 %77 %0.07 Day 560 %79 %0.04 Percentage of patients with platelet count > 50x10 9 /L …mais pertinence clinique discutable

12 Intravenous immunoglobulin for adults with autoimmune thrombocytopenic purpura: results of a randomized trial comparing 0.5 and 1 g/kg b.w. Godeau et al, Br J Haematol 1999, 107:716-9

13 Réponse fréquente et prolongée Traitement peu coûteux Et bien toléré …Mais étude non contrôlée

14 Intravenous anti-D treatment of thrombocytopenic purpura: experience in 272 patients Scaradavou et al Blood 1997; 89: Etude rétrospective IV anti-D 25 µg/kg or 50 µg/kg Etude rétrospective IV anti-D 25 µg/kg or 50 µg/kg Adult HIV - patients (n=52) Platelet increases < 2031 % % % > % Response rate *69 % Response to initial anti-D treatment * Platelet increase > 20x10 9 /L Adult HIV - patients (n=36) Duration of effect* < 7 d1 % > 7 d97 % > 14 d93 % > 21 d53 % > 28 d36 % > 42 d19 % * Platelet increase > 20x10 9 /L Duration of effect of anti-D treatment

15 A dose of 75 microg/kg/d of i.v. anti-D increases the platelet count more rapidly and for a longer period of time than 50 microg/kg/d in adults with immune thrombocytopenic purpura. Newman et al. Br J Haematol. 2001;112: Group 1 75 µg/kg Group 2 50 µg/kg P value Mean platelet count at D1 43x10 9 /L 7x10 9 /L0.012 Mean platelet count at D7 153x10 9 /L64x10 9 /L0.001 Mean duration of effect 46 days 21 days

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17 Traitements de premières lignes Pronostic vital en jeu o IVIg (2g/kg) + HDMP + platelet transfusions +/- anti-D +/- vinca alkaloids o IVIg (1 to 2 g/kg) o HDMP o Dexamethasone o Anti-D o Oral PRDN Sd hémorragique mineur Score hémorragique

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19 Khellaf M et al Hematologica 2005; 90: Age* Age over 65 years 2 Age over 75 years 5 Cutaneous bleeding* Localized petechial purpura (legs) 1 Localized ecchymotic purpura 2 Two locations petechial purpura 2 Generalized petechial purpura 3 Generalized ecchymotic purpura 4 Mucosal bleeding* Unilateral epistaxis 2 Bilateral epistaxis 3 Hemorrhagic oral bullae, spontaneous 5 Gingival bleeding or both Gastrointestinal bleeding* GI hemorrhage without anemia 4 GI with acute anemia (> 2g Hb decrease in 24 h) and/or shock 15 Urinary bleeding* Macroscopic hematuria without anemia 4 Macroscopic hematuria with acute anemia 10 Genitourinary tract bleeding* Major meno/metrorrhagia without anemia 4 Major meno/metrorrhagia with acute anemia 10 Central nervous system bleeding* CNS and/or life-threatening hemorrhage 15 * For these items, only the bigest values are tacken into account

20 + 9 9 = Exemple de Score hémorragique 4 5 Purpura echymotique généralisé Bulles hémorragiques intra-buccales

21 Une stratégie thérapeutique basée sur lutilisation dun score hémorragique permet déviter le recours aux IgIV dans 51% des cas Khellaf M et al Hematologica 2005; 90:

22 Abst 3411 Changing Trends in ITP Management from 1995 to 2007: An Interim Report from the UK Paediatric ITP Registry John D. Grainger UK national paediatric ITP registry (www.uk-itp.org)www.uk-itp.org 114 children Severity of the disease

23 Abst 3411 Changing Trends in ITP Management from 1995 to 2007: An Interim Report from the UK Paediatric ITP Registry John D. Grainger UK national paediatric ITP registry (www.uk-itp.org)www.uk-itp.org Steroids alone: 75% IVIg alone: 15% Steroids and IVIg: 10% Steroids alone: 75% IVIg alone: 15% Steroids and IVIg: 10%

24 Abst3435 Health-Related Lifestyle among Adult & Pediatric Patients with Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in the United Kingdom Ameet Sarpatwari

25 Adults (n=696)Children (n=94) Male N=190 Female N=497 Male N=51 Female N=43 Have you ever been unable to go to work 26%31%20%30% Have you had difficulty obtaining or been refused travel and life insurance? 30%18% Have you ever had surgery postponed or delayed because of a low platelet count? 34%30%13%19% Are people ever suspicious that the bruises are a result of physical violence? 5%19%31%38% Do you try to hide your bruises? 10%37%20%42% Have you ever been refused a referral to an ITP specialist or hospital of your choice? 3%4%10% Spatwari et al

26 Fabris et al, Br J Haematol 2001; 112: Schwartz et al, Am J Hematol 2003; 72: 94-8 Splénectomie et risque de rechute

27 Splenectomy for Adult Patients With Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: a Systematic Review to Assess Long-term Platelet Count Responses, Prediction of Response, and Surgical Complications Retrospective review of 135 case series patients Complete response: 66% (follow-up 1 to 153 months) Relapse: 15% Mortality with laparoscopy: 0.2% Retrospective review of 135 case series patients Complete response: 66% (follow-up 1 to 153 months) Relapse: 15% Mortality with laparoscopy: 0.2% Kojoury K, et al. Blood. 2004;104:

28 Nouveaux traitements de seconde ligne ? Treatments Number of Studies Number of Patients (Splenectomised Patients) Percentage of Response Cyclosporin A449 (35)45% to 84% Mycophenolate mofetil 454 (29)39% to 83% Dapsone3136 (21)40% to 62%

29 Three distinct patterns of complete response in adults treated with rituximab, 375 mg/m 2 weekly for 4 weeks Cooper N, et al. Br J Haematol. 2004;125: Rituximab (Anti-CD20) et AITP Mean Platelet Count (× 10 9 /L) AB Weeks of Study Rituximab infusions Mean Platelet Count (× 10 9 /L) Weeks of Study C Mean Platelet Count (× 10 9 /L) Weeks of Study

30 CI = confidence interval. Arnold DM, et al. Ann Intern Med. 2007;146: Systematic Review: Efficacy and Safety of Rituximab for Adults With Immune Thrombcytopenic Purpura Platelet Count Response (x 10 9 /L) Pooled Estimate, % (95% CI) Contributing Reports, n (Patients, n) Overall response (>50) 62 (53–72)19 (313) Complete response (>150) 46 (29–57) 13 (191) Partial response (50–150)24 (15–33)16 (284)

31 Rituximab et AITP Questions non résolues Effet à très long terme (guérison …) ? Tolérance ? Avant splénectomie ? Dose (s) ? Injections répétées ? Facteurs prédictifs de réponse ? Mécanisme(s) daction Effet à très long terme (guérison …) ? Tolérance ? Avant splénectomie ? Dose (s) ? Injections répétées ? Facteurs prédictifs de réponse ? Mécanisme(s) daction

32 Godeau et al, Blood 2008, in press

33 Abst 1 A Prospective Randomized Study Comparing Rituximab and Dexamethasone Vs Dexamethasone Alone in ITP: Results of Final Analysis and Long Term Follow up Francesco Zaja et al Multicenter controlled phase 3 study

34 Primary objective: compare the sustained response (SR), PLT count 50G/L at month + 6 of treatment Zaja et al

35 Primary outcome Response at 6 mths (intent to treat) Arm A (DXM)Arm B (DXM + ritux) P Valuable pts (n) 5249 Plt 50 G/L 36%63%0.004 Plt 100G/L 33%53%0.019 Plt 150 G/L 33%53%0.029 Zaja et al

36 Long term response 24 mths(range ?) Arm A (DXM) Arm A with salvage (DXM + ritux) Arm B (DXM + ritux) P Valuable pts (n) Plt 50 G/L 78 %90%94% No predictive factors of response - No severe side effects except >1 pneumoniae Zaja et al

37 –14/31 relapsed during follow-up; 5-year response rate = 55% –11/14 relapsed within 2.5 years of first infusion –14/17 with ongoing responses had follow-up >2.5 years Patel V, et al. Blood. 2006;108(11 part 1):145a. Duration of Response to Rituximab in Patients With Chronic ITP With Response Duration >1 Year Weeks From Initial Rituximab Infusion Year 1Year 3Year 5 Duration of Response to Rituximab in 44 Patients With Chronic ITP With a Response Greater Than 1 Year 0

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42 PTI: défaut de production ? TPO inadaptée Inhibition de la pousse mégacaryocytaire par autoAc Anomalies morphologique Médullaire (para-apoptose) TPO inadaptée Inhibition de la pousse mégacaryocytaire par autoAc Anomalies morphologique Médullaire (para-apoptose) Total megacaryocytes Suppression of megakaryocyte production by IgG from ITP plasma

43 AMG 531 (Amgen ® ) Peptide Subcutaneous injection No homology with native TPO Eltrombopag (GlaxoSmithKline ® ) Small molecule Orally available Nouvelle perspective dans le traitement du PTAI Les agonistes du récepteur de la TPO

44 A novel thrombopoiesis-stimulating peptibody Structurally unrelated to thrombopoietin Dipeptide linked to the Fc fragment of IgG Targets thrombopoietin Increases platelet production Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2006;355: AMG 531, a Thrombopoiesis-Stimulating Protein, for Chronic ITP Peak Platelet Count (× /mm 3 ) Dose of AMG g/kg3 g/kg6 g/kg10 g/kg Baseline Dose 1 Dose 2 Peak Individual Platelet Counts in Phase 1. The baseline platelet count and the peak platelet count after dose 1 and dose 2 are shown. There were 4 patients in each dose cohort. Three patients did not receive a second dose. The shaded area shows the targeted platelet range. Platelet counts associated with the use of rescue medication have been excluded. Fc carrier domain Peptide receptor-binding domain

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48 Placebo (n=21) AMG531 (n=42) P Durable response 0%38%0.001 Overall response 0%78%< Rescue medication 57%26%0.02 Mean number weeks of response 012< Gernsheimer et al, ASH 2007 Results of weekly AMG531 administration for 24 weeks In 63 splenectomized patients with chronic ITP

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50 Placebo (n=21) AMG531 (n=42) P Durable response 5%61%< Overall response 14%88%< Rescue medication 62%17%0.02 Mean number weeks of response 115< Kutter et al, ASH 2007 Results of weekly AMG531 administration for 24 weeks In 63 non-splenectomized patients with chronic ITP

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54 Bussel et al, NEJM 2007

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58 Mais coût et sécurité demploi ? Agonistes du récepteur de la TPO: Indications potentielles? Patients réfractaires? Utilisation transitoire avant acte invasif ? Traitement « dattente » après la phase aiguë? Patients réfractaires? Utilisation transitoire avant acte invasif ? Traitement « dattente » après la phase aiguë?

59 Autres Traitements? Eradication de Helicobacter pylori Anti-D IVIg Prednisone, dexamethasone Alemtuzumab Anti-TNF Anti-CD154 Anti–IL-2 Anti-FC III … Eradication de Helicobacter pylori Anti-D IVIg Prednisone, dexamethasone Alemtuzumab Anti-TNF Anti-CD154 Anti–IL-2 Anti-FC III …

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61 Abst 3413 The Efficacy of H. pylori Eradication Therapy in H. pylori- Infected and Uninfected Patients with Immune Thrombocytopenic Purpura: A Systematic Review Donald M. Arnold et al. Revue de la littérature portant sur 10 séries considérées comme méthodologiquement satisfaisantes par les auteurs. CharateristicsNumber Number of patients333 patients Mean platelet count (G/L)42 ± 26 G/L Splenectomy (%)11 %

62 P < Arnold et al

63 La fin de la splénectomie ? Conclusion (provisoire…)

64 Diagnostic6 mois à 1 an o IVIg o MPRDN o Dexaméthasone o Anti-D o Oral PRDN SplénectomieRituximab Immunosup. Stratégie thérapeutique au cours du PTI

65 Diagnostic6 mois à 1 an o IVIg o MPRDN o Dexaméthasone o Anti-D o Oral PRDN SplénectomieRituximab Immunosup. Stratégie thérapeutique au cours du PTI Plt < 30 giga/L et saig t

66 Diagnostic6 mois à 1 an o IVIg o MPRDN o Dexaméthasone o Anti-D o Oral PRDN Splénectomie Rituximab Immunosup. Stratégie thérapeutique au cours du PTI

67 Diagnostic6 mois à 1 an o IVIg o MPRDN o Dexaméthasone o Anti-D o Oral PRDN Splénectomie Rituximab Stratégie thérapeutique au cours du PTI Agoniste TPO-r

68 Conclusions Vers une révolution des pratiques ? Recours à la splénectomie plus rare ?


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